Классический вариант дефицит карнитин пальмитоилтрансферазы 1А типа (CPT-1A) – редкое, врожденное, наследуемое по аутосомно-рецессивному типу нарушение бета-окисления жирных кислот, относящееся к группе генетически детерминированных митохондриальных болезней. Дефицит карнитин пальмитоилтрансферазы 1А типа впервые был описан в 1981 году P.F. Bougneres с соавторами [2].
Последующими исследованиями было установлено, что дефектный ген локализован на хромосоме 11q13 с точной локализацией между позициями 13.1 и 13.2. Большинство описанных в литературе мутаций (общим числом более 20), приводящих к дефициту CPT-1A являются частными («private mutations» – редкие и очень редкие мутации, обычно описываемые в пределах одной семьи) и представляют собой missense, nonsense, insertion и deletion варианты [1, 11]. К началу 2000-х годов в литературе было описано всего около 30 случаев этого наследственного заболевания.
В 2001 году N.F. Brown с соавторами описали клинический случай часто рецидивирующих эпизодов мышечных спазмов, рвоты и потери сознания у мужчины, принадлежащим к одной из народностей коренного населения Крайнего Севера [3]. Анализ ферментного профиля пациента показал крайне низкую активность карнитин пальмитоилтрансферазы 1А типа в культуре фибробластов, а генетический анализ показал, что мужчина был гомозиготным по мутации c.1436C/T, характеризующейся заменой пролина на лейцин в позиции 479 (Р479L).
В 2008 году наличие такого же метаболического дефекта, ассоциированного с мутацией Р479L, было описано C.R. Greenberg с соавт. у 7 детей двух семей коренного населения (инуиты) различных регионов Северной Канады [7]. Этими же авторами были обследованы 422 новорожденных в регионе, где проживала одна из семей. Неожиданно для самих авторов 294 ребенка оказались гомозиготами по Р479L, 103 – гетерозиготами и только 25 из обследованных были гомозиготами по «нормальному», дикому для других ранее обследованных популяций гену [7]. При этом у подавляющего большинства гомо- и гетерозигот клинические проявления, характерные для классического варианта CPT-1A дефицита, отсутствовали. Авторы сочли эти находки «парадоксом коренных народностей Севера», а этот вариант метаболического дефекта впоследствии назвали «арктическим вариантом CPT-1A дефицита».
Несмотря на отсутствие симптомов классического CPT-1A у большинства обследованных, последующее наблюдение за этими детьми позволило установить, что 7 гомозигот умерли в раннем возрасте (7/294), а среди гетерозигот смертность составила 3 из 103. Характерно, что в целом смертность среди грудных детей инуитов в три раза выше, чем общая смертность детей Канады. Дальнейшие популяционные исследования показали высоковероятную причинно-значимую связь мутации Р479L с высоким риском младенческой смертности у детей коренного населения Арктических регионов [6]. Таким образом, хотя большинство случаев «арктического варианта» CPT-1A дефицита протекают бессимптомно, у некоторой части детей генетический дефект может приводить к метаболическому кризу на фоне банальных инфекций или голодания, что сопряжено с высоким риском летального исхода.
В последующие годы большим количеством исследований была показана высокая распространенность мутации Р479L среди различных популяций коренного населения арктических регионов, что не всегда коррелировало с результатами неонатального скрининга, проведенного с помощью метода тандемной масс-спектрометрии сухих пятен крови. Так, исследовательская группа под руководством профессора David Koeller выявила, что среди 633 детей коренных национальностей было 26.1 % гомозигот и 34.4 % гетерозигот по Р479L [6]. При этом ни в одном случае гомозиготное носительство гена не было ассоциировано с метаболическим дефектом, оцененным с помощью тандемной масс-спектрометрии периферической крови (при использовании стандартной точки разделения). Характерно, что не во всех северных территориях была выявлена высокая частота «арктического варианта» CPT-1A дефицита: исследование S.A. Collins с соавторами показало, что гомозиготное носительство Р479L было зарегистрировано у новорожденных Юкона в 0 %, в Северо-западных регионов Аляски – в 3 %, в территории Нунават (Nunavut) – в 64 % [4]. Такие различия могут быть связаны с различным этническим составом исследованных территорий. Высокая (0.73) частота носительства мутации Р479L была выявлена также и у инуитов Гренландии [8].
Высокая распространенность мутации Р479L среди отдельных народностей коренного населения Арктических регионов, практически означающая, что для этих популяций такой вариант является геном «дикого типа», наводит на мысль о наличии факторов селекционного отбора, приведших к доминированию Р479L генотипа. Обсуждается несколько гипотез механизма такого отбора.
Традиционная диета коренных народностей Арктических регионов состоит из мяса морских млекопитающих, рыбы и небольшого количества лиственничных растений. 80–85 % общей калорийности такой диеты приходится на жиры, 15–20 % – на протеины, незначительное количество составляют углеводы. Указанные пропорции жиров, белков и углеводов составляют основу так называемой «кетогенной диеты», которая иногда используется в современной медицине, в частности, для лечения некоторых форм эпилепсии. Таким образом, можно сказать, что в течение многих веков представители коренных северных народностей находились на постоянной «кетогенной диете» с высоким уровнем кетогенеза, при котором нет необходимости в высокой активности ферментов, участвующих в оксидации жирных кислот.
Предполагается, что мутация Р479L приводит к такой конформации молекулы карнитин пальмитоилтрансферазы 1А, которая, с одной стороны, позволяет сохранять его относительно высокую резуидальную активность, а с другой снижает чувствительность фермента к изменению концентрации малонил-КоА (физиологический сигнал, через который происходит супрессия окисления жирных кислот при достаточном количестве углеводов в организме в постпрандиальную фазу). Снижение чувствительности CPT-1A к супрессивным стимулам приводит к тому, что фермент находится в перманентно активированном состоянии (формируя состояние перпетуального эндогенного кетоза даже в фазу насыщения организма) и это балансирует его низкую каталитическую способность. Возможно также, что омега-3 жирные кислоты, которыми богата традиционная диета аборигенов Арктики, также прямо стимулируют CPT-1A, поддерживая его активность.
Таким образом, организм носителей мутации Р479L защищается от чрезмерно высоких уровней оксидации жирных кислот и кетогенеза в условиях постоянной «кетогенной диеты». Малое количество углеводов в пище при наличии вышеописанного механизма перпетуального кетоза позволяло носителям мутации Р479L черпать основное количество необходимой организму энергии из жиров и тем самым выживать в суровых условиях Арктики, сохраняя высокий уровень физической активности.
В современных условиях диета коренных народностей кардинально изменилась в сторону общепринятых в большинстве современных популяций стереотипов – снизилось количество жиров и резко увеличилось количество углеводов, что делает бесполезным эволюционно сформированное преимущество носителей мутации Р479L. Более того, срыв этого тонко настроенного метаболического механизма под влиянием внешних факторов (голодания, инфекции) может приводить к характерным проявлениям CPT-1A дефицита – гипокетонемической гипогликемии с высоким риском летального исхода.
Вторая гипотеза состоит в том, что носители мутации Р479L обладают особенностями терморегуляции и обмена подкожного жира, что позволяет им выживать в условиях экстремально низких температур.
Наконец, можно предполагать, что существуют сцепленные с геном CPT-1A генетические детерминанты, которые оказывали эволюционно обусловленный селективный эффект.
В настоящее время обсуждаются ассоциации арктического варианта CPT-1A дефицита с различными клиническими состояниями, как у детей, так и у взрослых.
Так, B.D. Gessner с соавторами (группа профессора D. Koeller) показали, что Р479L гомозиготы чаще страдают инфекциями нижних дыхательных путей и средним отитом в раннем возрасте при сравнении с гетерозиготами и носителями «нормального генотипа» [5]. Авторы предполагают, что это может быть связано с более частыми госпитализациями вследствие более тяжелого течения банальных инфекций у носителей Р479L мутации. Частые госпитализации, в свою очередь, могут приводить к бактериальной колонизации верхних дыхательных путей с последующим развитием указанных осложнений. Кроме того, возможно прямое влияние Р479L генотипа на метаболизм лимфоцитов и противоинфекционную защиту.
Описана вероятная ассоциация арктического варианта CPT-1A дефицита с формированием HELLP (hemolysis, elevated liver enzymes, low platelet count) и AFLP (acute fatty liver of pregnancy) синдромов у беременных [9].
Предполагается, что высокая активность CPT-1A обладает протективным эффектом в отношении формировании неалкогольной жировой болезни печени (неалкогольного стеатогепатоза), соответственно, низкая активность CPT-1A может предрасполагать к этому заболеванию [10]. Кроме того, в экспериментах на животных было показано, что нарушения в метаболической оси «малонил-КоА – CPT-1A» играет большую роль в регуляции аппетита и массы тела. Предполагается, что носители мутации Р479L при переходе на высокоуглеводную пищу подвержены риску ожирения и диабета 2-го типа [5]. Характерно, что распространенность этих заболеваний резко возросла за последние годы, как среди детского, так и среди взрослого населения коренных народностей Крайнего Севера.
Интересным представляется, что арктический вариант CPT-1A дефицита может обладать и протективным эффектом в отношении некоторых заболеваний. Так, C. Rajakumar с соавторами обследовав 1111 взрослых инуитов Гренландии не только выявили высокую (0.73) частоту носительства мутации Р479L при полном отсутствии характерных для CPT-1A дефицита симптомов, но и показали, что носительство Р479L ассоциировано с высокими уровнями аполипопротеина A1 и холестерина высокой плотности, которые, как известно, обладают протективным действием в отношении формирования атеросклероза [8]. Эти данные согласуются с известным эпидемиологическим феноменом низкой распространенности атеросклероза у коренного населения Крайнего Севера.
Таким образом, арктический вариант врожденного дефицита карнитин пальмитоилтрансферазы 1А типа очень широко распространен среди коренного населения Крайнего Севера, чаще всего имеет бессимптомное течение, однако в сочетании с современными стереотипами питания может быть сопряжен с высоким риском младенческой смертности, а также с вероятной предрасположенностью к бактериальным инфекциям респираторного тракта, ожирению, диабету 2-го типа, стеатогепатозу и осложненному течению беременности.