Результаты исследований локального постинъекционного действия растворов лекарственных средств на живые ткани человека и животных показали важную роль концентрации и других физико-химических показателей качества растворов в формировании ятрогенного воспаления и повреждения тканей в месте инъекции. [3, 5, 9]. Было установлено, что подкожные и внутримышечные инъекции высококонцентрированных лекарственных растворов, величина концентрации которых превышала 10 %, чаще приводили к образованию воспалительных инфильтратов. Также обнаружено, что развитие флебитов и тромбозов подкожных вен пациентов может быть обусловлено локальным действием высококонцентрированных растворов при их длительном и многократном внутривенном введении [4, 6]. Микроскопические исследования мазков крови после смешивания ее с растворами лекарственных средств, имеющих разные показатели концентрации активного вещества также показали наличие агрессивных свойств высококонцентрированных растворов на клетки крови [2].
Таким образом, высокая концентрация может придавать растворам лекарственных средств агрессивные раздражающие свойства по отношению к инъецируемым тканям, вызывая развитие в них воспаления и повреждения, вплоть до необратимого повреждения [1, 7]. Однако, было замечено, что раздражающим действием на ткани могут обладать растворы не только с высокими, но и с низкими показателями концентрации активного вещества, значение которой указаны на ампуле с раствором лекарственного средства, например растворы нестероидных противовоспалительных средств [8, 10]. Поскольку величина концентрации, указанная на ампуле или флаконе с раствором отражает лишь содержание активного инградиента в единице объема, то изучение концентрации вспомогательных ингредиентов в готовом растворе и определение их роли в формировании суммарной концентрации и осмотической активности раствора является актуальным.
Цель исследования – изучить влияние концентрации активных и вспомогательных инградиентов готовых растворов лекарственных средств на их активность.
Материалы и методы исследования
Проведено изучение состава и свойств растворов нестероидных противовоспалительных лекарственных средств, предназначенных для инъекций. Показатели концентрации действующих и вспомогательных веществ, входящих в состав растворов для инъекций, определяли по данным Паспортов лекарственных средств. С помощью осмометра марки VAPRO 5600 (USA) были исследованы показатели осмотической активности лекарственных растворов. В качестве контроля был использован раствор 0,9 % натрия хлорида. Для оценки биологической активности лекарств в экспериментах на 10 здоровых 2-месячных поросятах породы ландрас изучена динамика изменений температуры и спектра инфракрасного излучения кожи над в области медикаментозных инфильтратов, образованных подкожным введением в области передней брюшной стенки растворов нестероидных противовоспалительных лекарственных средств разной концентрации в объеме 0,5 мл. В качестве контроля были использованы значения температуры кожи над поверхностью инфильтрата, образованного подкожным введением 0,5 мл раствора 0,9 % натрия хлорида. Растворы лекарственных средств имели показатели температуры + 24 ± 0,8 ºС. Состояние поверхности кожи поросят в области инъекции оценивали в видимом и инфракрасном спектре излучения с помощью тепловизора марки ThermoTracer TH9100XX (NEC, USA) в диапазоне температур от + 25 до + 36 °С с последующей обработкой полученной информации с применением программ Thermography Explorer и Image Processor.
С помощью статистической программы BIOSTAT на персональном компьютере Lenovo R60 (USA) вычисляли среднюю арифметическую (M), ошибку средней арифметической (m), коэффициент достоверности (±). Степень различий показателей определяли в каждой серии по отношению к исходным показателям в контрольной серии. Разницу значений считали достоверной при Р ≤ 0,05.
Результаты исследования и их обсуждение
Для исследования нами были выбраны растворы нестероидных противовоспалительных лекарственных средств с разными показателями концентрации активного вещества. Ими оказались растворы нестероидных противовоспалительных средств, а именно 5 % раствор для инъекций Кетопрофен® (ОАО «Синтез», г. Курган, Россия), 3 % раствор для инъекций Кеторол® (Д-р Редди̕с Лабораторис Лтд., г.Хайдерабад, Андхра Прадеш, Индия) и 50 % раствор для инъекций Анальгин (ОАО «Ереванская химико-фармацевтическая фирма», г. Ереван, Республика Армения).
Результаты наблюдений за изменением температуры и спектра ифракрасного излучения поверхности кожи поросят в области инъекций показали, что инфильтрат, образованный подкожным введением 0,9 % натрия хлорида не вызывал развития локальной гипертермии на протяжении 60 минут после инъекции, а восстановление исходной температуры после первоначального охлаждения, вызванного введением «холодного» раствора, наступало через 5-7 минут. В то же время, растворы выбранных для исследования лекарственных средств вызывали локальное повышение температуры кожи в области инъекции на 0,3-1,8 °С, при этом локальная гипертермия регистрировалась на экране тепловизора в течении 15-60 минут после инъекции. Таким образом, все исследуемые растворы лекарственных средств, независимо от величины концентрации активного вещества, проявили раздражающие действие для мягкие ткани передней брюшной стенки, вызвав в них развитие воспаления, проявляющееся в первую очередь локальной гипертермией.
Исследования осмотической активности указанных растворов показали, что 50 % раствор анальгина имею величину осмолярности 4638 ± 12,5*мОсм/л воды, 5 % кетопрофен – 4767 ± 11,5*мОсм/л воды, а 3 % кеторол – 2971 ± 9,8*мОсм/л воды (достоверно при Р ≤ 0,05, n = 5 по сравнению с контролем), свидетельствующие о том, что низкая концентрация действующего вещества, указанная на ампуле или флаконе с раствором лекарственного средства, не исключает наличия у раствора высокой суммарной осмотической активности.
Дальнейший анализ паспортов и инструкций к применению данных лекарственных средств показал, что в состав изучаемых растворов входит от 2 до 7 различных вспомогательных веществ (таблица).
Качественный и количественный состав растворов
|
Анальгин |
Кетопрофен |
Кеторол |
|
Действующее вещество, мг |
||
|
Метамизол натрия, 500 мг |
Кетопрофен, 50 мг |
Кеторолака трометамин, 30 мг |
|
Вспомогательные вещества, мг |
||
|
пропиленгликоль, 400 мг |
пропиленгликоль, 400 мг |
|
|
этанол, 100 мг |
этанол, 100 мг |
|
|
бензиловый спирт, 20 мг |
октоксинол, 0,07 мг |
|
|
натрия гидроксид |
натрия гидроксид |
|
|
натрия хлорид, 4,35 мг |
||
|
динатрия эдетат, 1 мг |
||
|
Вода для инъекций до 1 мл |
||
Из приведенных данных следует, что Анальгин обладает высокой осмотической активностью за счет высокой концентрации действующего вещества – метамизола натрия (500 мг/мл), а высокая осмотическая активность препаратов Кетопрофен и Кеторол обусловлена, прежде всего, высокой концентрацией вспомогательного инградиента – пропиленгликоля, концентрация которого в указанных растворах составила 40 %.
Таким образом, величина концентрации активного вещества, указанная на ампуле с раствором лекарства, не является истинным показателем его качества. Полученные нами результаты свидетельствуют о том, что более информативным показателем качества растворов является показатель их осмотической активности. Происхождение имеющейся величины осмотической активности может объяснить информация о величине суммарной концентрации всех растворенных ингредиентов. Следовательно, величина осмотической активности растворов является интегральным показателем активности лекарств и поэтому она должна отражаться на этикетках и упаковках растворов лекарственных средств.