Scientific journal

International Journal of Applied and fundamental research

ISSN 1996-3955

ИФ РИНЦ = 0,593

Большинство женщин детородного возраста, страдающие эпилепсией, нуждаются в регулярном приеме противоэпилептических препаратов (ПЭП) для благополучного вынашивания беременности. Прогностически неблагоприятным для ребенка считается развитие во время беременности 4-х и более генерализованных судорожных приступов (ГСП) у матери.

Потенциальные нежелательные эффекты ПЭП на плод и новорожденного включают: врожденные пороки развития (ВПР) и малые аномалии развития (МАР); острые неонатальные эффекты, проявляющиеся интоксикацией и синдромом отмены; внутриутробную гибель плода; замедление внутриутробного роста плода; нейроповеденческую тератогенность [8].

Все ПЭП проникают через плаценту и поэтому имеют некоторый тератогенный потенциал, который был подтвержден достоверно в середине 70 – х годов. От уровня содержания ПЭП напрямую зависит частота ВПР, а при одновременном использовании нескольких ПЭП это количество прогредиентно возрастает. Антенатальное воздействие ПЭП значительно повышает риск ВПР плода с фонового уровня 1–2 % у здоровых женщин до 4–9 % у женщин, страдающих эпилепсией [4, 5, 13].

Концентрация ПЭП в крови в разные сроки беременности может варьировать в результате изменений степени связывания с белками плазмы, метаболизма и почечного клиренса. В целом наблюдается тенденция к снижению концентрации ПЭП по мере увеличения сроков беременности. Обычно она падает до минимального уровня к моменту родов, и возвращается к исходным показателям в течение последующих 8 недель. При назначении ПЭП рекомендуют учитывать изменения их метаболизма во время беременности и корригировать дозы препаратов с учетом их уровня в крови на протяжении всей беременности [9, 14].

Отмечено более частое снижение оценки состояния новорожденного по шкале Апгар. Масса новорожденных в 10 % случаев составляет менее 2500 грамм [1–4]. Однако не было обнаружено снижения веса новорожденных в четырех исследованиях, в которых женщины принимали монотерапию низкими и средними дозами ПЭП [5, 6]. Проведенные ранее исследования показывают, что использование ПЭП во время беременности существенно не влияет на частоту сердечных сокращений плода, его подвижность, вес и морфологическую структуру плаценты [4–6].

Нарушение режима сна и бодрствования в послеродовом периоде может привести к учащению приступов, включая ГСП. В то же время, увеличение суточных дозировок ПЭП после родов обусловливает вероятность интоксикации, что требует своевременной коррекции терапии.

Перевод новорожденного на искусственное вскармливание (в связи с приемом матерью ПЭП) в последнее время для некоторых ПЭП требует персонализированного подхода, так как их доза в грудном молоке может быть значительно ниже, чем в крови матери во время беременности [5].

Оценку влияния ПЭП на новорожденного проводят по соотношению концентрации ПЭП в молоке и плазме крови матери. Количество препарата, поступающего к ребенку с грудным молоком, зависит от его физико-химических свойств. Препараты, с минимальной связываемостью с белками, низким молекулярным весом, высокой липофильностью, представляющие собой катионные молекулы с высокой биодоступностью при пероральном приеме в большей степени проникают в грудное молоко. Указанные свойства характерны для ПЭП, включая препараты нового поколения [10, 11].

Согласно рекомендациям Американской академии педиатрии, в период естественного вскармливания допустимо использование большинства ПЭП. Однако следует помнить, что жирорастворимые препараты – фенобарбитал, примидон, бензодиазепины – накапливаются в грудном молоке в значительных количествах. Однако концентрация большинства ПЭП в грудном молоке невелика: 3 % – для вальпроатов, 35–40 % – для карбамазепина, 40 % – фенобарбитала. Исключение составляет этосуксимид, который создает в грудном молоке почти такие же концентрации, что и в крови матери. Для ламотриджина, топирамата и зонизамида этот показатель варьирует в пределах от 40–93 %. Поэтому вопрос о грудном вскармливании должен решаться акушером-гинекологом и неонатологом индивидуально в каждом отдельном случае. Такое взвешенное решение должно основываться на анализе ряда факторов: возможности грудного кормления (противопоказаний со стороны матери); ПЭП и его дозировкой; способности ПЭП к проникновению в грудное молоко; длительности периода полувыведения ПЭП; и др.[10].

Материалы и методы исследования

Исследование выполнено за 2010–2014 гг. на кафедре акушерства и гинекологии института последипломного образования (зав. кафедрой – д.м.н., профессор Егорова А.Т.), кафедре медицинской генетики и клинической нейрофизиологии Института последипломного образования (зав. кафедрой – д.м.н. проф. Шнайдер Н.А.) ГБОУ ВПО КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно – Ясенецкого Минздрава России (ректор – д.м.н., проф. Артюхов И.П.), на клинических базах КГБУЗ «Красноярский межрайонный родильный дом № 5» (главный врач Ковалевская О.И.), КГБУЗ «Красноярский межрайонный родильный дом № 2» (главный врач – Роговенко Е.Ю.).

Проведен ретроспективный анализ 99 историй родов женщин с различными формами эпилепсий, которые были родоразрешены в родильном доме № 5, специализирующемся на оказании помощи женщинам с патологией ЦНС, включая различные формы эпилепсии, за период с 2005–2012 гг.

Выбраны объекты и единицы статистического наблюдения. В качестве объекта исследования определена совокупность женщин с эпилепсией, жительниц Красноярского края, которые были родоразрешены в КГБУЗ «Красноярский межрайонный родильный дом № 5». Единицей наблюдения была беременная женщина с эпилепсией, родоразрешенная в родильном доме № 5 г. Красноярска.

Критерии включения в группу исследования – беременные, любой национальности, любого возраста, с верифицированным диагнозом эпилепсии, регистрация места жительства на территории Красноярского края. В исследование были включены беременные женщины, как принимающие ПЭП, так и беременные, страдающие эпилепсией, но не получающие ПЭП.

В соответствии с целью настоящего исследования анализируемые клинические случаи были разделены на 2 группы наблюдения. Критерии включения в первую группу (основную): беременные с различными формами эпилепсии. Данная группа была сформирована методом сплошной выборки. Критерий исключения – регистрация места жительства вне территории Красноярского края, а также другие заболевания ЦНС. В основной группе выделены 2 подгруппы: в подгруппу А включены беременные женщины, которые постоянно принимали ПЭП, в подгруппу В включены беременные женщины, не принимающие ПЭП.

Вторую группу (контрольную) составили 100 женщин без эпилепсии, родоразрешенные в родильном доме № 2 г. Красноярска за этот же период. Группа была сформирована методом случайного отбора и стратифицирована относительно генеральной совокупности женщин с эпилепсией, жительниц Красноярского края, рожавших в 2005–2012 гг., по возрасту и способу родоразрешения. Критерий исключения – регистрация места жительства вне территории Красноярского края; эпилепсия и эпилептические синдромы на момент настоящей беременности или в анамнезе.

В работе использовались методы: сплошного статистического наблюдения, выкопировки данных, логического анализа, ретроспективного анализа. Для проведения исследования нами была разработана анкета. Анкетные данные женщин группы сравнения включали 81 пункт, а для женщин контрольной группы 76 пунктов. На основании полученных материалов создана база данных.

Исследование проводилось в четыре этапа. На первом этапе составлен дизайн исследования, проведено обоснование актуальности темы, сформулирована цель и определены задачи исследования, проведена работа с научной литературой. На втором этапе исследования проводился набор научного материала. Сбор данных проводился путем выкопировки данных из первичных медицинских документов: индивидуальной карты беременной и родильницы (учетная форма № 111/у); обменной карты (учетная форма № 113/у); истории родов (учетная форма № 096/у), истории развития новорожденного (учетная форма № 097/у). Данные заносились в специально разработанную анкету, которая включала акушерский (наличие в анамнезе самопроизвольных выкидышей, мертворождений, медицинских абортов, родов), гинекологический (характер менструальной функции, наличие гинекологических заболеваний, наличие инфекций, передающихся половым путем) и соматический анамнезы, данные неврологического обследования до и во время настоящей беременности (форма эпилепсии, длительность течения, наличие инвалидности), данные обследования выявления соматической патологии. Данные из анкет перенесены на магнитные носители и сформирована база данных для дальнейшей обработки и анализа. На третьем этапе проводилась обработка базы данных. На основании полученных исходных материалов составлены макеты таблиц конечных результатов. На четвертом этапе был проведен анализ и интерпретация полученной информации.

Статистическая обработка полученных данных выполнялась при помощи компьютерной программы IBM SPSS, версии 20.0. Описательная статистика результатов исследования представлена для качественных признаков в виде процентных долей и их стандартных ошибок. Значимость различий оценивали при помощи критерия χ2 (с поправкой Йетса на непрерывность) с процедурой Marascuilo (попарного множественного сравнения). Для количественных признаков проверка нормальности распределения признаков в группах наблюдения проводилась с использованием критерия Шапиро-Уилкса, учитывая, что исследуемые признаки подчиняются нормальному закону распределения, то сравнение двух независимых выборок осуществляли при помощи t-критерия Стьюдента. Описательная статистика для количественных признаков представлена в виде среднего арифметического (М) и стандартного отклонения (s). Различия во всех случаях оценивали, как статистически значимые при р < 0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

Результаты проведенного исследования показали, что у 99 женщин с эпилепсией родилось 99 живых новорожденных. Перинатальной смертности среди них не наблюдалось. Клиническая оценка новорожденного на первой и на пятой минутах по шкале Апгар в исследуемых группах составила 8–9 баллов. Исследование антропометрических показателей новорожденных в исследуемых группах показало, что средняя масса детей, рожденных от матерей с эпилепсией, статистически значимо не отличалась от массы тела детей, рожденных от матерей без эпилепсии (табл. 1).

В основной группе: в подгруппе А родился 1 (1,4 ± 1,0 %) недоношенный новорожденный в сроке гестации 34 недели; в подгруппе В – 1 (3,8 ± 1,0 %) недоношенный на сроке беременности 32–33 недели. В контрольной группе родились 2 новорожденных в сроке гестации 35–36 недель (2,0 ± 1,4 %).

При анализе материалов исследования, среди патологических состояний у новорожденных чаще всего встречались: асфиксия новорожденного легкой степени, церебральная ишемия, респираторный дистресс-синдром, реализация внутриутробной инфекции.

Внутриутробная инфекция плода является в настоящее время нерешаемой задачей. В последние годы наблюдается явный рост частоты внутриутробных инфекций, что связано, с одной стороны, с появлением новых методов диагностики и расширением спектра изучаемых возбудителей, с другой стороны, не исключено, что истинное увеличение частоты данной патологии, обусловлено возрастанием числа женщин фертильного возраста с наличием урогенитальных инфекций.

Клинические признаки внутриутробного инфицирования (в виде врожденной пиодермии, конъюнктивита) нами отмечены у 5 (6,8 ± 2,2 %) новорожденных в подгруппе А, у 1 (4,0 ± 1,0 %) новорожденного в подгруппе В, у 9 (9,0 ± 2,9 %) – в группе контроля. Статистически значимых отличий в исследуемых группах выявлено не было (табл. 2).

Таблица 2

Выявленные патологические состояния у новорожденных, рожденных матерями с эпилепсией и без эпилепсии

Примечание. РДС – респираторный дистресс синдром, ВУИ – внутриутробная инфекция.

Синдром задержки внутриутробного развития плода по гипотрофическому типу в подгруппе А выявлен у 14 (18,9 ± 3,5 %) новорожденных, что чаще, чем в контрольной группе – 8 (8,0 ± 2,7 %) (р < 0,05) (табл. 3).

Таблица 3

Показатели выявляемости синдрома задержки внутриутробного развития плода у женщин с эпилепсией и без эпилепсии

Примечание. ЗВУР – задержка внутриутробного развития, 1 – сравнение подгруппы А и подгруппы В группы сравнения, 2 – сравнение подгруппы В группы сравнения и группы контроля, 3 – сравнение подгруппы А группы сравнения и группы контроля.

В подгруппе А наиболее часто выявлялась гипотрофия 1 степени – у 13 (17,6 ± 3,4 %) новорожденных, что чаще, чем у новорожденных контрольной группы – 6 (8,0 ± 2,4 %) (р < 0,05) (табл. 4).

Таблица 4

Степень гипотрофии у новорожденных, рожденных матерями с эпилепсией и без эпилепсии

Примечание. 1 – сравнение подгруппы А и подгруппы В группы сравнения, 2 – сравнение подгруппы В группы сравнения и группы контроля, 3 – сравнение подгруппы А группы сравнения и группы контроля.

Таблица 5

Врожденные пороки и малые аномалии развития у новорожденных, рожденных матерями с эпилепсией и без эпилепсии

ВПР сердца заподозрен в подгруппе А у 5 (6,8 ± 2,2 %) новорожденных, тогда как в группе контроля – у 1 (1,0 ± 1,0 %) ребенка (p < 0,05). Данная патология прослеживалось у новорожденных, рожденных от матерей, принимающих как монотерапию (вальпроевая кислота), так и нерациональную дуотерапию: вальпроевая кислота с ламотриджином; бензобарбитал с карбамазепином.

Гипоспадия у новорожденных от матерей, принимающих ПЭП, наблюдалась в 5 (6,8 ± 2,2 %) случаях, тогда как в группе новорожденных от матерей, которые не принимали ПЭП и в группе контроля случаев гипоспадии не зафиксировано (p < 0,05). Гипоспадия наблюдалась у новорожденных, рожденных от матерей, которые во время беременности принимали вальпроевую кислоту в дозе 300 мг в сутки или леветирацетам в дозе 500 мг в сутки или топирамат в дозе 50 мг в сутки (табл. 5), то есть в нетератогенных дозах.

Для верификации диагноза ВПР сердца новорожденные были переведены на второй этап выхаживания: тетрада Фалло диагностирована в 1 (1,4 ± 1,0 %) случае; МАР (открытое овальное окно) – в 4 (5,4 ± 2,0 %) случаях, несмотря на то, что женщины принимали ПЭП в нетератогенных дозах.

Выводы

Проведенное исследование показало наличие патологических состояний у новорожденных, рожденных от матерей с эпилепсией: ВПР, МАР, гипотрофия плода легкой степени. С целью снижения заболеваемости и патологических состояний у новорожденных беременные женщины с эпилепсией должны наблюдаться совместно акушером-гинекологом, неврологом-эпилептологом, медицинским генетиком с ранних сроков беременности. Им необходимо проводить курсы метаболической терапии, контроль уровня ПЭП и фолиевой кислоты в крови. Эти мероприятия направлены на профилактику фетоплацентарной недостаточности, задержки внутриутробного развития, ВПР и МАР.