Scientific journal
International Journal of Applied and fundamental research
ISSN 1996-3955
ИФ РИНЦ = 0,593

Personal portfolio

Изучение эпигенетической регуляции в последние годы позволило не только до­биться выдающихся успехов в понимании механизмов канцерогенеза в целом и лей-кемогенеза в частности, но и открыть но­вую область в лечении - эпигенетическую терапию злокачественных заболеваний. При выявлении хромосомных аберраций, ведущих к повреждению нормальной экс­прессии генов при гемобластозах, обнаружено, что в опухолевой клетке, кроме нарушения структуры ДНК, изменения об­наруживаются на эпигенетическом уровне. Для острых лейкозов характерным является высокий уровень экспрессии как DNMT3B, так и DNMT1, что сопровождается гипер­метилированием промоторов генов - опу­холевых супрессоров, таких как ингиби­торы циклин-зависимой киназы (CDKN2A и CDKN2B), ген эстрогенового рецептора I (ESR1), и ген ретинобластомы (RB1). От­крытие роли метилирования в онкогенезе привело к широкому внедрению препаратовингибиторов ДНК-метилтрансфераз. Наи­более известным из них является 5-аза-2-деоксицитидин (Дакоген), который, встраиваясь в цепочку ДНК вместо цито-зина, образует прочную ковалентную связь с ДНК-метилтрансферазами, препятствуя, таким образом, метилированию и снимая блок с репрессированного ранее гена. Уча­стие гистондеацетилаз в лейкемогенезе хо­рошо изучено на классических примерах острого промиелоцитарного лейкоза (ОПЛ) и острого миелолейкоза (ОМЛ), несущих транслокацию t(8;21) или сопровождаю­щихся аномалиями 16 хромосомы. При ОПЛ в 95% случаев образуется транслокация t(15;17), ведущая к появлению химерного белка PML/RARA. Б норме продукт одно­го из генов-участников транслокации ядер­ный рецептор RARA образует комплекс с корепрессорами (SMRT, N-CoR, Sin3a) и гистондеацетилазой HDAC, блокирую­щий транскрипцию регулируемых генов. Этот комплекс разрушается при присоеди­нении лиганда RARA - ретиноевой кисло­ты - и транскрипция становится возможна. При образовании химерного протеина PML/ RARA репрессирующий комплекс не реаги­рует на ретиноевую кислоту в физиологи­ческих концентрациях. Фармакологические концентрации ретиноевой кислоты, в тысячи раз превышающие физиологические, спо­собны вызвать диссоциацию репрессирую­щего комплекса и запустить механизм диф-ференцировки. Полностью трансретиноевая кислота (АТРА), как дифференцирующий агент в терапии ОПЛ представляет собой типичный пример препарата с эпигенети­ческим действием: не изменяя структуру ДНК, она приводит к разрушению репрес­сирующего комплекса, деацетилирующего гистоны регуляторных элементов генов, ответственных за дифференцировку кле­ток. При ОМЛ, сопровождающихся t(8;21) или аномалиями 16 хромосомы с вовлече­нием генов ЕТО(MTG8), AML1(RUNX1) и CBFβ, происходит нарушение образо­вания нормального транскрипционного комплекса CBF.  Этот комплекс состоит из продуктов генов c/EBPα, AML1(RUNX1) и CBFβ и обладает гистонацетилазной ак­тивностью, потенцируя экспрессию группы генов, отвечающих за нормальную диф-ференцировку гемопоэтических клеток. Б последнее время исследуется огромное количество химических соединений, обла­дающих функцией ингибиторов гистондеа-цетилаз, однако большинство из них пока проходят первую или вторую фазу клини­ческих испытаний. Применение направлен­ной терапии с использованием веществ, мо­дифицирующих действие гистондеацетилаз и ДНК-метилтрансфераз, синтетических siRNA, сделает возможным изменение цик­ла жизни злокачественной клетки, возврат её к нормальной дифференцировке и есте­ственному апоптозу, что, несомненно, при­ведёт к возникновению качественно нового этапа в лечении гемобластозов.