В глобальном докладе Всемирной организации здравоохранения (World Health Organization, WHO/ВОЗ) «Устойчивость к противомикробным препаратам», опубликованном в апреле 2014 г., определена главная угроза эффективного проведения профилактики и лечения бактериальных заболеваний, а именно, резистентность к АП. Вовлечение в решение данной проблемы государственных секторов и общества в целом, должно явиться решающим действием по защите здоровья населения всего мира [7]. Ключевыми направлениями борьбы с АБР являются: мониторинг АБР и строгий контроль применения АП, проведение исследований по антибиотикотерапии, регулярное обеспечение и обмен информацией о возникающей резистентности, пропаганда рационального применения антибиотиков.
Мониторинг антибиотикорезистентности и контроль применения антибиотиков. Несмотря на то, что проблема АБР существует более 60-ти лет, системные мероприятия по её профилактике начаты в 80-х годах 20 века. Alliance for the Prudent Use of Antibiotics (APUA) или Международный союз за разумное применение антибиотиков, целью которого является улучшение здоровья людей с помощью образовательных программ и поддержки научных исследований имеет представительства более чем в 90 странах мира [8]. В 1998 г. странами Европейского Союза утверждены «Копенгагенские рекомендации», а Американским обществом микробиологов и рядом ведомств США в 2000 г. разработан «План деятельности общественного здравоохранения по борьбе с антибиотикорезистентностью» [3]. С 2000 г. борьба с АБР вышла на мировой уровень и ознаменовалась принятием на Всемирном Дне Резистентности в г. Торонто (Канада) Декларации по борьбе с антимикробной резистентностью [2]. В документе содержались предложения, которые были приняты многими государствами как руководство к действиям.
11 сентября 2001 г. ВОЗ опубликовала Глобальную стратегию по сдерживанию резистентности к противомикробным препаратам, которая направлена на содействие разумному применению антибиотиков с целью минимизировать резистентность и дать возможность следующим поколениям применять эффективные антимикробные препараты [9]. Дальнейшие шаги по консолидации действий по борьбе с АБР нашли выход в межконтинентальном сотрудничестве между США и странами ЕС. Так, в 2009 г. была создана Трансатлантическая целевая группа по исследованию антимикробной резистентности (Transatlantic Taskforce on Antimicrobial Resistance/TATFAR). В сентябре 2011 г. в г.Брюссель, Бельгия состоялся совместный семинар Национального института Здоровья, дирекции Европейской Комиссии по исследованиям в области здравоохранения и членов TATFAR, главной темой которого являлось «Проблемы и решения в разработке новых диагностических тестов по борьбе с антимикробной резистентностью». Одной из ключевых рекомендаций семинара являлась необходимость разработки наиболее оптимальных диагностических тестов, информация (результаты) которых была бы доступны в кратчайшие сроки медикам первичного звена здравоохранения, что способствует принятию правильного клинического решения в выборе антибиотика. В 2014 г. опубликован первый доклад о сотрудничестве Министерства здравоохранения и социальных служб США и Европейской комиссии об итогах деятельности TATFAR, в котором сделаны выводы по увеличению обмена информацией, пониманию наилучших подходов и практики в борьбе с АБР, развитию взаимовыгодных отношений с соответствующими структурами. Несмотря на значительный прогресс в этой области, проблемы АБР остаются актуальными, поэтому мандат целевой группы был продлен еще на два года [10].
Европейский стратегический план действий по проблеме устойчивости к антибиотикам, принятый государствами-членами европейского региона в 2011 г. охватывает 7 направлений деятельности, среди которых основным является укрепление системы эпиднадзора за устойчивостью к противомикробным препаратам и улучшение инфекционного контроля [2]. В марте 2012 г. на сайте ВОЗ была размещена публикация «Развивающаяся угроза устойчивости к противомикробным препаратам – варианты действий», в которой рассматриваются примеры мероприятий, проведенных правительствами некоторых стран и позволивших замедлить развитие антибиотикорезистентности, а также сохранить эффективность противомикробных препаратов [11].
По причине резистентности в 2009 г. в США возникло более 2 млн. заболеваний, а дополнительные расходы на лечение инфекционных заболеваний в Европе составили более 1,5 млрд. евро. В связи с этим в США принята Национальная стратегия борьбы с антибиотикорезистентными бактериями, включающая наряду с усилиями национальной системы здравоохранения по надзору за АБР, разработку и внедрение быстрых, надежных и инновационных диагностических тестов для идентификации устойчивых к антибиотикам бактерий [12]. План действий по борьбе с антимикробной резистентностью в США, разработанный в 2012 г. при тесном сотрудничестве Центра контроля и профилактики заболеваний (CDC), Организации по управлению пищевыми продуктами и медикаментами (Food and Drug Administration/FDA), Национального Института здоровья (National Institutes of Health), а так же при поддержке регуляторных органов и ведомств США содержит 4 области, в том числе поощрение разработки диагностических экспресс-тестов и проведение и поддержка эпидемиологических исследований по выявлению ключевых факторов возникновения и распространения АБР в различных популяциях [13]. Эпидемиологический надзор и микробиологический мониторинг резистентности к антибиотикам клинически значимых микроорганизмов, обеспечение международного сотрудничества и обмена информацией о резистентности микроорганизмов к антимикробным препаратам с Национальными референс-центрами других стран, ВОЗ может быть обеспечен только функционированием референс-лаборатории.
На сегодняшний день, общими усилиями ВОЗ, CDC, национальных регуляторных органов здравоохранения и фармации стран Европы и Тихоокеанского региона, США, Канады, определены 4 стратегических подхода к контролю и сдерживанию АБР [14]:
1. Профилактика инфекционных заболеваний и предупреждение распространения резистентности к АП. В частности деятельность CDC направлена на предотвращение развития и распространения устойчивости бактерий к антибиотикам в медицинских учреждениях, путём внедрения принципов рационального назначения АП и системы отслеживания на национальном, региональном и местном уровнях. Сеть CDC по национальной безопасности в здравоохранения (http://www.cdc.gov/nhsn/) обеспечивает медицинские учреждения США информацией об инфекционных заболеваниях, использовании антибиотиков и чувствительности/резистентности. Вакцинация так же является механизмом контроля инфекционной заболеваемости, а, следовательно, и роста устойчивости микроорганизмов к АП. Для предотвращения развития и роста числа, устойчивых к антибиотикам инфекций пищевого происхождения, организация здравоохранения должна тесно сотрудничать с органами, отвечающими за сельское хозяйство (вакцинация животных и рыбы). Важным элементом инфекционного контроля является пропаганда безопасного секса, на примере предотвращения передачи лекарственно-устойчивых форм гонококков.
2. Отслеживание резистентности АП и инфекций, обладающих резистентностью к антибиотикам. Специальная Национальная референс-лаборатория CDC тестирует образцы бактерий со всей страны с целью обнаружения новых устойчивых форм. По инициативе ВОЗ создана единая компьютерная система надзора за АБР микроорганизмов – WHONET, которая используется в странах Европы, Азии, США, Канаде и предоставляется бесплатно лабораториям клинической микробиологии [4]. С помощью WHONET в каждой страновой лаборатории создается компьютерная база данных – информация о пациенте, отделении, исследуемом материале, дате его получения, спектр выделенных микроорганизмов, их чувствительности к антибиотикам. Программа WHONET имеет собственную встроенную экспертную систему оценки результатов определения чувствительности (стандарты Национального комитета по клиническим лабораторным стандартам США/NCCLS). В развитых странах мира существуют такие системы отслеживания вновь появляющихся инфекций с АБР как, например, в США [15]: Центр наблюдения за активными бактериями (ABCs, Active Bacterial Core surveillance), Национальная сеть наблюдения за безопасностью здоровья (NHSN/National Healthcare Safety Network Core surveillance), Сообщество по наблюдению за инфекциями, влияющими на показатели здравоохранения (HAIC/ Healthcare-Associated Infections Community Interface), Активная Сеть наблюдения за болезнями, связанными с пищевыми продуктами (FoodNet/Foodborne Diseases Active Surveillance Network), нацональная система мониторинга антимикробной резистентности (NARMS/National Antimicrobial Resistance Monitoring System), Программа наблюдения за возбудителем гонореи (GISP/Gonococcal Isolate Surveillance Program), Национальная система наблюдения туберкулёза (NTSS/National Tuberculosis Surveillance System).
3. Улучшение назначения антибиотикотерапии. Страны, объединенные под эгидой ВОЗ, следуют принципу «управление рациональным назначением АП в клинической практике». Например, риск развития инфекций мочевых путей, вызванных резистентными к ко-тримоксазолу возбудителями в 4,5 раза выше у пациентов, которым в течение 3 предшествующих месяцев назначали любые антибиотики и в 2,5 раза выше при наличии в анамнезе госпитализаций [5].
4. Разработка новых антибиотиков и диагностических тестов для определения чувствительности. Устойчивость к антибиотикам возникает как часть естественного процесса эволюции, его можно значительно замедлить, но не остановить. Новые антибиотики и диагностические тесты для определения АБР всегда будут необходимы, чтобы успевать за ростом числа резистентных бактерий. В ноябре 2009 года Американское общество инфекционных болезней (IDSA) анонсировало инициативу 10×20 [6]. В рамках этого проекта предполагается к 2020 году разработать 10 новых антибиотиков. Однако если в 1983–1987 гг. в мире было зарегистрировано 16 новых препаратов, то в 2008–2012 гг. всего два. По данным ВОЗ, в 2008 г. из 167 антибиотиков, находившихся в стадии разработки, только 15 имели новый механизм действия, потенциально способный противостоять развитию резистентности микроорганизмов, однако многие из них находились только на ранних этапах разработки [16].
Проведение исследований по антибиотикотерапии, регулярное обеспечение и обмен информацией о возникающей резистентности. Проблема АБР существует более 60-ти лет и до 2000-х годов в основном проводились локальные исследования, дающие общее представления о тенденциях в развитии АБР к различным микроорганизмам. Европейское региональное бюро (ЕРБ) ВОЗ основало несколько сетей для отслеживания АБР и сбора стандартизированных данных в странах ЕС, а затем инициировало создание аналогичной сети в странах Центральной Азии и Восточной Европы (CAESAR/ Central Asian and Eastern European Surveillance of Antimicrobial Resistance) [17]. В ходе исследования, проведенного Европейским региональным бюро ВОЗ и Университетом Антверпена в 42 странах, в том числе шести странах Юго-Восточной Европы и семи странах Центральной Азии, получены новейшие данные об объемах потребления антибиотиков. Исследование дополняет собой работу, которая проводится в 29 странах Европейской сети по эпиднадзору за устойчивостью к антимикробным средствам (ESAC-Net) Европейского центра профилактики и контроля заболеваний (ECDC).
Отчеты Европейского центра по профилактике и контролю заболеваемости (European Centre for Disease Prevention and Control) и информация Европейской организацией по контролю использования антибиотиков (European Surveillance of Antimicrobial Consumption) позволяют увидеть реальную картину роста резистентности к антибиотикам штаммов наиболее распространенных бактерий (www.ecdc.europa.eu). Например, распространение метициллинрезистентных S. aureus (Methicillin-resistant Staphylococcus aureus – MRSA) [18], устойчивость трех из пяти видов малярийных паразитов, поражающих людей: P. falciparum, P. vivax и P. malariae, устойчивости E. coli к фторхинолонам. Наглядным примером является вспышка в Индии в 2010 г. пищевых токсикоинфекций, вызванных устойчивым штаммом бактерии E. coli-носителем гена NDM1 (New Delhi metallo-β-lactamase), распространившаяся и на другие страны [19]. В Плане мер по контролю за заболеваемостью мультирезистентной гонореей в Европе, опубликованном Европейским центром CDC отмечено, что в 2010 г. в 11 странах мира и 17 странах ЕС отмечен рост резистентности к цефиксиму и зарегистрировано 32 тыс. случаев заболевания гонореей, соответственно, в том числе рост устойчивость Neisseria gonorrhoeaе к антимикробным средствам (сульфониламиды, пенициллины, тетрациклины и хинолины)[20]. Еще одно глобальное исследование проведено в 92 странах мира, по результатам которого выявлен туберкулез с широкой лекарственной устойчивостью. По данным ВОЗ в 2012 году произошло около 450 000 новых случаев заболевания туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью, при этом резистентность установлена к 12 АП [21]. Впервые информацию об устойчивости к антибиотикам по информации из 114 стран удалось получить благодаря реализации стратегии ВОЗ по борьбе с АБР. В докладе (ЕРБ) ВОЗ «Устойчивость к антибиотикам – глобальная угроза здоровью» от 20 марта 2014 г. [22] даны четкие сведения об устойчивости к антибиотикам резервного ряда, пробелы в системах эпиднадзора и необходимость стандартизированного подхода к наблюдению и мониторингу данной проблемы. В России совместно с международными партнерами в настоящее время реализуется несколько исследовательских проектов, направленных на решение проблемы резистентности АП при наиболее часто регистрируемых и тяжелых инфекционных заболеваниях [23]: АРГОН – исследование чувствительности N.gonorrhoeae к антибактериальным препаратам; ИНГА – исследование инвазивных хирургических инфекций, вызванных β-гемолитическим стрептококком группы А (БГСА, S.pyogenes); ПеГАС – исследование чувствительности основных возбудителей инфекций верхних дыхательных путей: S.pneumoniae, H.influenzae, S.pyogenes; РЕЗОРТ – многоцентровое проспективное микробиологическое исследование резистентности к антимикробным препаратам бактериальных возбудителей нозокомиальных инфекций в отделениях реанимации и интенсивной терапии России; CASCAT – многоцентровое клинико-микробиологическое исследование катетер-ассоциированных инфекций кровотока в отделениях реанимации и интенсивной терапии; UTIAP – исследование чувствительности возбудителей внебольничных острых неосложнённых инфекций мочевыводящих путей.
Пропаганда рационального применения антибиотиков. Обеспечение безопасности пациентов и повышение осведомленности об использовании противомикробных препаратов и устойчивости к ним, является ключевым направлением Европейского стратегического плана действий (2011 г.). Приведем несколько страновых примеров реализации этого стратегического направления. В Таиланде в результате реализации программы «Благоразумное использование антибиотиков» количество назначаемых антибиотиков уменьшилось на 18-46% [24]. Во Вьетнаме была проведена программа, суть которой заключалась в инспектировании работников аптек на предмет соблюдения правил продажи рецептурных препаратов и обучении сотрудников принципам фармакологического лечения основных заболеваний, что позволило значительно уменьшить объем продаж АП для лечения ОРВИ. В 2010 г. Медицинский университет Замбии пересмотрел учебную программу для студентов, включив в нее темы по резистентности микроорганизмов к противомикробным препаратам и рациональному применению лекарств.
Заключение. Несмотря на усилия, предпринимаемые научно-медицинской общественностью и регуляторными органами здравоохранения, в отношении предотвращения развитие устойчивости к антибиотикам, она не уменьшается и приобретает всё новые формы, являясь естественной ответной реакцией микроорганизмов. Если в странах Западной Европы сумели сдержать рост устойчивости некоторых патогенных микроорганизмов к антибактериальным препаратам, применяя комплексный подход к лечению, а также действуя в рамках всеохватывающих и надлежащим образом регулируемых систем здравоохранения, то в развивающихся странах, эта проблема является еще достаточно острой.
Во всем мире с целью повышения эффективности и безопасности антибактериальных средств и предотвращения развития антибиотикорезистентности создаются общества и ассоциации, принимаются декларации, разрабатываются образовательные программы по рациональной антибиотикотерапии, открываются и функционируют сертифицированные микробиологические лаборатории. Большую роль в этом процессе играет ВОЗ и организации партнеры, способствовавшие вынесению проблемы АБР на международную арену и инициировавшие создание межконтинентальных альянсов. К 2014 г. получена обобщающая картина распространения АБР в большинстве стран мира и её бактериальная структура. В основном она охватывает страны Европейского Союза, Тихоокеанского региона, США, Канаду, Австралию, часть Африки, фрагментарно Ближний Восток, незначительную часть Центральной Азии. Однако в данный процесс Казахстан включен не был, о чем свидетельствует отсутствие разработанной и утвержденной Национальной стратегии (программы) борьбы с АБР, а, следовательно, и отсутствие достоверной базы данных по ситуации с АБР, в том числе результатов мониторинга за весть период времени, начиная с принятия в 2001 г. ВОЗ Глобальной стратегии по сдерживанию резистентности к противомикробным препаратам.
В настоящее время ВОЗ выступила с инициативой вовлечения в борьбу с АБР всех заинтересованных сторон (политики, организаторы здравоохранения, представители общественности, ученые, преподаватели медицинских вузов, врачи, исследователи, фармацевты, фармацевтическая промышленность, пациенты). В качестве примеров солидарной ответственности в решении проблем с АБР является научно-исследовательское партнерство государства и бизнеса США («GlaxoSmithKline» с «Wellcome Trust» и «Defence Threat Reduction Agency»), образовательное партнерство общественных организаций и ассоциаций и фармацевтических производств России (Альянс клинических химиотерапевтов и микробиологов и российское отделение фармацевтической компании «Астеллас») и др.
Таким образом, современные и эффективность подходы к контролю и сдерживанию антимикробной резистентности включают разработку комплексных и целевых программ, создание референтных лабораторий по наблюдению за распространением резистентности к антибиотикам на базе ведущей медицинской организации и оснащение их современным оборудованием для осуществления эпидемиологического надзора и микробиологического мониторинга резистентности к антибиотикам.