В последние десятилетия во всем мире наблюдается ежегодное увеличение количества больных с первично-множественными злокачественными новообразованиями (ПМ ЗНО) [1, 4, 6, 7, 5, 8]. В настоящее время ПМ ЗНО являются достаточно распространенной разновидностью онкологической патологии, по официальным данным, в 2011 году в России ПМ ЗНО отмечались у 4,7 % онкологических больных, в 2013 году – уже у 6,1 % больных [2,3]. Так, по данным В.В. Старинского и соавт. [6], абсолютное число случаев возникновения ПМ ЗНО в России за 1991–2000 гг. возросло в 2,8 раза, в 1991 г., по официальным данным, было выявлено 2838 больных с этим диагнозом, что составило показатель заболеваемости 1,9 (на 100 000 населения), а в 2000 г. ПМ ЗНО были диагностированы у 7956 больных (5,5 на 100 000 населения) [6, 7], в 2011 году число ПМ ЗНО составило уже 24774 (17,3 на 100 000 населения), а к 2013 году достигло показателя 32841 (22,9 на 100 000 населения) [2, 3].
Учет ПМ ЗНО в государственной отчетности России начался с 1991 г., хотя предпосылки к регистрации этих новообразований были созданы еще в 1980 г., когда единицей наблюдения для учета первичной онкологической заболеваемости МЗ СССР был утвержден случай заболевания, а не больной злокачественным новообразованием [4]. В 1993–1994 гг. Международным агентством по изучению рака (IARC) были представлены рекомендации по учету ПМ ЗНО [IARC, WHO, 1994]. В документах IARC указывалось на необходимость дифференцировки рецидивов, метастазов и «вторых первичных» новообразований, при этом последние рекомендовалось регистрировать в рамках классификации МКБ-10 (ICD-10) кодом С97 и учитывать как новые случаи рака. В 2000 году была проведена адаптация документов IARC для применения в онкослужбе России [4].
Проблема ПМ ЗНО становится все более актуальной в связи со значительным повышением эффективности лечения онкологических больных, следовательно, увеличением предстоящей жизни больных и увеличением вероятности возникновения новой опухоли. При этом многие авторы связывают увеличение числа случаев первично-множественных злокачественных опухолей с проведением у пациентов лучевой терапии (ЛТ) и химиотерапии (ХТ) первой опухоли [1, 8]. Увеличение числа случаев первично-множественных злокачественных опухолей у пациентов после лучевой терапии и химиотерапии первой опухоли стало главной проблемой последнего десятилетия во всем мире [1, 8, 12, 14, 41, 45]. Несмотря на то, что во всем мире индуцированные лечением первично-множественные злокачественные опухоли являются одной из основных причин смертности онкологических больных после проведенной лучевой и химиотерапии, они широко и эффективно применяются в лечении злокачественных новообразований как самостоятельно, так и в комбинации друг с другом, несмотря на увеличение количества осложнений и риск развития новой злокачественной опухоли или лейкоза [1, 8, 12, 13, 14, 41]. В связи с улучшением результатов лечения с применением ЛТ и ХТ и увеличением выживаемости больных актуальной становится проблема индуцированного лечением рака [11, 14, 41, 45]. В исследованиях доказано, что лучевая терапия снижает риск рецидива рака, способствует повышению контроля опухоли и улучшает выживаемость [30]. При этом проблема долгосрочных рисков от лучевой и химиотерапии, в том числе риск развития второй опухоли, становится все более важной. ПМ ЗНО у оставшихся в живых после лечения рака в настоящее время составляют 18 % всех онкологических диагнозов в США [14], являясь третьим наиболее распространенным диагнозом рака, заболеваемость индуцированным лечением раком на 14 % выше в сравнении с населением в целом [23]. В США общая 5-летняя выживаемость среди онкологических больных составляет около 65 % [27], из них более 10 миллионов человек с ПМ ЗНО, примерно один из 30 выживших [26]. Около 8 % всех оставшихся в живых страдают от ПМ ЗНО, и 10 % всех новых случаев рака диагностируется у оставшихся в живых после лечения первой опухоли [47, 49, 27]. В двух исследованиях [13, 33] с использованием канцер-реестров для оценки относительного риска ПМ ЗНО пришли к выводу, что около 5-6 % вторых раков после рака молочной железы [13] и 11 % после рака эндометрия [33] могут быть связаны с лучевой терапией первой опухоли. Эти результаты в целом согласуются с другими исследованиями, которые сообщили, что у пациентов, подвергнутых лучевой терапии, есть небольшая (RR 1·1-1·4) повышенная опасность второго рака по сравнению с теми, кто не подвергался лучевой терапии [13, 14, 33]. В Корее уровень заболеваемости раком увеличился на 2,6 % ежегодно с 1999 по 2005 год. Общая 5-летняя выживаемость для всех видов рака увеличилась с 41,2 % в 1993–1995 годах до 57,1 % в 2003–2007 гг. [41]. В 1999-2001 годах в Корее около 2 % всех новых случаев рака были диагностированы повторно, число ПМ ЗНО увеличилось в связи с улучшением выживаемости [15, 10].
В современной иностранной литературе достаточно подробно описаны механизмы развития индуцированного рака после лучевой терапии первой опухоли [35,44]. По представленным в литературе данным, ПМ ЗНО в основном наблюдаются в тканях, получивших поглощенную дозу выше 2 Гр (фракционного облучения) [45] и заболеваемость ПМ ЗНО увеличивается с дозой. Тем не менее, канцерогенное действие низких доз (<100 мГр) или очень низких доз (<10 мГр) является спорным [9,37], излучение за счет утечки через коллиматоры и рассеянного излучения обеспечивает низкие дозы на все тело пациента, эти дозы облучения колеблются в широких пределах в зависимости от типа ускорителя или гамма-установки [45].
Исследование EBCTEG [17] было выполнено на 42 000 женщин, включенных в 78 рандомизированных клинических исследований. Было показано, что заболеваемость ПМ ЗНО у облученных женщин на 20 % выше, чем у женщин, не получивших лучевую терапию (SIR=1,20). В другом исследовании [38] сообщили о риске (RR) RR=1,6 для рака легких, RR=1,2 для миелоидной лейкемии и RR=2,2 для рака пищевода после облучения [18]. Аналогичные данные получили в других исследованиях [50, 17] и для других локализаций рака [32, 25, 34, 29], в том числе у детей [20, 39, 40, 21].
Несколько крупных исследований свидетельствуют о заметном увеличении ПМ ЗНО в результате последовательного применения ЛТ и ХТ или их сочетания. [19, 25, 29, 43]. Уровень риска возрастал со временем от 5 % до 8 % через пять лет и далее в течение 25 лет после лечения [28]. Популяционные исследования показывают, что суммарная частота ПМ ЗНО, связанных с ЛТ или ХТ, заметно изменяется с типом лечения и типом облученных тканей; после нескольких десятилетий наблюдения она колеблется от 5 % до более чем 20 % [29]. В другом исследовании [36] риск лейкемии достиг своего пика между 5 и 8 годами наблюдения; в дальнейшем наибольший риск развития наблюдался для рака молочной железы, рака щитовидной железы и рака ЦНС. При этом авторы подчеркивают, что, несмотря на высокий риск развития ПМ ЗНО, лечение должно оставаться агрессивным, так как в большинстве случаев преимущества агрессивной терапии в значительной степени перевешивают риски [36]. При исследовании влияния химиолучевой терапии [24] обнаружили, что при одновременном применении ЛТ и ХТ наблюдается более высокий риск индуцированных лечением ПМ ЗНО, чем при их последовательном применении. Результаты исследований показывают, что заболеваемость ПМ ЗНО постепенно увеличивается с повышением дозы облучения. Некоторые данные указывают на существование после фракционированного облучение порога в 0,6 Гр у взрослых [31], и острого облучения у детей в 0,1 Гр [20].
Совсем недавно заболеваемость ПМ ЗНО недооценивалась и не вызывала тревоги вследствие того, что наблюдение за больными раком было ограничено периодом 5–10 лет, в течение которого ПМ ЗНО развиваются редко. В исследованиях показано, что период времени между облучением первой опухоли и появлением радиоиндуцированной второй опухоли редко составляет меньше 10 лет и может достигать 50–60 лет [16, 45]. Индуцированные лечением ПМ ЗНО являются одной из основных причин смертности, в связи с этим возникает острая необходимость уменьшения риска развития индуцированных лечением опухолей. В связи с этим при планировании лучевой терапии должно быть оптимизировано распределение дозы, и единственным способом достижения этой цели является изучение риска ПМ ЗНО в ходе дальнейших исследований [48]. Одним из таких исследований стал проект ALLEGRO, инициированный с целью анализа рисков для здоровья, включая риск второй злокачественной опухоли, которые могут возникнуть в результате применения уже испытанных и новых методов лучевой терапии [12]. Особенно это актуально для некоторых видов рака (например лимфомы, в частности лимфомы Ходжкина) и некоторых опухолей в педиатрической практике, когда ПМ ЗНО вызывает большее количество смертей, чем первая опухоль [45].
Не вызывает сомнений, что скрининг может снизить смертность от рака путем раннего выявления на стадии, когда возможно эффективное лечение рака [42]. Тем не менее, в современной литературе нет никаких конкретных ориентиров для организации скрининга ПМ ЗНО, общих принципов скрининга рака и рекомендаций выжившим пациентам с диагнозом ПМ ЗНО для раннего выявления и снижения частоты тяжелых осложнений [10, 41].