Введение
Системная красная волчанка (СКВ) – тяжелая аутоиммунная патология, в основе которой лежит системное воспаление всей структуры соединительной ткани. Поражение почек при СКВ оказывает значительное влияние на течение и исход заболевания, а также определяет подходы к терапии. Клиническая картина волчаночного нефрита (ВН) также разнообразна, как и морфологическая – от минимальной протеинурии, не влияющей на прогноз, до тяжелейшего быстропрогрессирующего ВН (БПВН) с отеками, анасаркой почечной недостаточностью. Поражение почек может развиваться одновременно с другими характерными признаками этой болезни (артралгии, эритема-бабочка, полисерозит), иногда может предшествовать им или возникать спустя несколько месяцев или лет после появления первых признаков [1-7]. Исследования, посвященные изучению системной красной волчанки у детей, единичны; они проводились в основном у взрослых. Поэтому в детской ревматологии до сих пор остаются недифференцированными особенности начального периода заболевания, клинические варианты, возрастные различия, течения и исходов, в зависимости от которых должны строиться принципы и тактика терапии.
Цель исследования – изучить особенности начала и эволюцию волчаночного нефрита у детей.
Материалы и методы
Основу данной работы составили результаты обследования и наблюдения за 153 больными системной красной волчанкой, находившихся неоднократно в отделении кардиоревматологии Научного центра педиатрии и детской хирургии МЗ и СР РК с 2004 по 2014 годы. Все пациенты СКВ соответствовали диагностическим критериям Американской Ревматологической Ассоциации (АРА) для СКВ пересмотра 1997г. [8]. Клиническая оценка активности ВН в динамике проводилась с использованием индекса SLEDAI [7].
Поражение почек определялась путем анализа 78 (51,0%) случаев СКВ у детей. При формулировке диагноза клинического варианта люпус-нефрита была использована классификация И.Е. Тареевой (1997г.) [3]. Для определения морфологического класса люпус-нефрита применяли классификацию люпус-нефрита ВОЗ (1995 г.), подробно приведенную J.S. Cameron [9].
Резульаты исследования
В наших наблюдениях по клиническим проявлениям нефрит при СКВ у детей можно было дифференцировать на: 1) Нефрит с экстраренально-ренальными признаками – нефрит с нефротическим синдромом, артериальной гипертензией на фоне выраженной протеинурии, умеренной гематурии с лейкоцитурией и другими изменениями в моче. Такой нефрит наблюдался у 37,2% больных с поражением почек.
Течение ВН (табл. 1) у этих больных было острым (100%), с активностью II (34,5%) и III (65,5%) степени, одновременно сочетаясь с кожно-слизистым синдромом и выраженными гематологическими изменениями (анемия, гипопротеинемия, снижение компонентов комплемента С3 и С4), высокое 40-70 мм/час СОЭ, а также сдвигами в свертывающей системе в сторону гипер, – или гипокоагуляции (табл. 2): I фаза свертывания крови характеризовалась умеренными гипокоагуляционными нарушениями: удлинение АКТ (21,5± 0,17 сек), АЧТВ (39,5±0,54 сек). Тромбинемия и гиперфибриногенемия (4,47±1,1 г\л) сопровождались повышенным уровнем содержания маркеров тромбоза – РКМФ (19,9±0,11г\л), ПДФ (0,06±0,008 г\л). Выраженными были изменения фибринолитической системы, которые характеризовались угнетением фибринолиза по внутреннему и внешнему типу. Было резко увеличено время XII-а зависимого фибринолиза (38,2±0,81 мин. при норме у здоровых детей 7,08±0,76 мин.), снижение активности фибринстабилизирующего фактора XIII (118,2±1,8% против 98,0±0,9% у здоровых), что свидетельствовало об угнетении фибринолиза и фибриназы (XIII фактор).
Таблица 1
Степень активности и течение волчаночного нефрита
|
Признак |
Активность |
Течение |
||||
|
I |
II |
III |
острое |
подостр. |
перв. хронич |
|
|
1. Нефрит с экстраренально-ренальными признаками, п = 29 |
– |
10 |
19 |
29 |
– |
– |
|
– |
34,5% |
65,5% |
100% |
– |
– |
|
|
Нефрит с ренальными признаками, п = 49 |
11 |
38 |
– |
– |
40 |
9 |
|
22,4% |
77,6% |
– |
– |
81,6% |
18,4% |
|
|
Всего: п = 78 |
11 |
48 |
19 |
29 |
40 |
9 |
|
14,1% |
61,5% |
24,4% |
37,2% |
51,3% |
5,8% |
|
Таблица 2
Показатели коагуляционного гемостаза у больных детей с волчаночным нефритом
|
Показатель |
Контрольные (п=20) |
СКВ (ВН), (п=22) |
Достоверность р |
|
1. АКТ (сек); |
6' – 12,4˝ ±0,22 |
6'21,5˝±0,17 |
< 0,05 |
|
8' – 11,8˝ ±0,20 |
8'19,1± |
< 0,05 |
|
|
10' – 11,8˝ ±0,24 |
10'18,2±0,15 |
< 0,05 |
|
|
2. АЧТВ (сек); |
33,26˝± 0,57 |
39,5± |
< 0,05 |
|
3. ПИ (%) |
93,0±1,0 |
84,0±2,0* |
< 0,05 |
|
4. Этаноловый тест; |
отр. |
отр. |
< 0,05 |
|
5. ТВ (сек); |
14,5˝±0,22 |
17,0˝±0,23 |
< 0,05 |
|
6. Ф (г/л); |
2,43±0,6 |
4,57± |
< 0,05 |
|
7. РКФМ (мин.); |
5,5 ·10 ²±0,11 |
19,9± |
< 0,05 |
|
8. ПДФ (г/л); |
0,03±0,003 |
0,06± |
< 0,05 |
|
9. XIIа-зависимый фибринолиз (мин) |
7,08±0,76 |
38,2± |
< 0,05 |
|
10. Фактор XIII (%) |
98,0± 0,9 |
118,2± |
< 0,05 |
|
11. АДФ, % |
35,4± |
68,5± |
< 0,05 |
|
12. ИАТ на коллаген |
34,7± |
76,12± |
< 0,05 |
|
13. ИАТ на адреналин, %. |
34,60,6 |
77,0± |
< 0,05 |
|
«SLEDAI» (балл) |
– |
32,8±2,8 |
– |
Показатели же сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза имели гиперкоагуляционную направленность. При нормальной адгезивности наблюдалось резкое повышение их агрегационной способности с индукторами агрегации: АДФ, коллагеном и адреналином. Так АДФ- индуцированная агрегация тромбоцитов (ИАТ) у детей с ВН составила 68,5±1,2%, ИАТ на коллаген – 76,12± 1,5%, на адреналин 77,0± 1,0%, по сравнению с показателями здоровых детей 35,4± 0,7; 34,7± 0,9; 34,6± 0,6% соответственно. При этом выраженность нарушенных показателей гемостаза находилась в прямой зависимости от степени активности патологического процесса («SLEDAI» -32,8± 2,8).
Двое больных из них умерли в течение двух и трех лет от начала заболевания от хронической почечной недостаточности (ХПН);
2) Нефрит с ренальными признаками (умеренная или низкая протеинурия, гематурия и лейкоцитурия, умеренное снижение компонентов комплемента) наблюдался у 62,8.% больных с поражением почек. Указанные признаки были, однако постоянными, уменьшаясь на фоне лечения и снижения активности СКВ, однако присутствие их было стабильным и прогрессировало при рецидивах и нарастании активности заболевания. Течение СКВ в этих случаях было подострым (81,6%) или хроническим (18,4%), активность процесса II (77,6%) и I степени (22,4%). У 6 детей периодически наблюдалось повышение уровня креатинина до 0,12 ммоль/л и снижение клубочковой фильтрации до 80 мм/ч. Летального исхода при этой форме нефрита ни у одного больного не было.
Нефрит с экстраренальными признаками и исходами в ХПН наблюдался у девочек пубертатного возраста, при втором же варианте с ограниченными ренальными признаками возрастно-половых различий выявлено не было. Как свидетельствуют наши наблюдения (таблица 3), у подавляющего большинства пациентов признаки поражения почек появлялись в первые и вторые полугодия от начала СКВ (52,6%) на фоне рецидивов болезни. У 25 (32,0%) детей, больных волчаночным нефритом клинические проявления болезни были отмечены в начальном периоде болезни, т.е. только у 1/3 больных клинические признаки поражения почек являются изначальными проявлениями волчаночного нефрита.
Таблица 3
Сроки первых проявлений волчаночного нефрита
|
Синдром |
С дебюта СКВ и впервые 2-4 недели |
На фоне рецидива СКВ |
На фоне ремиссии СКВ |
Предшествовал СКВ |
|
1. Нефрит с экстраренально-ренальными признаками, п=29 |
10 |
14 |
– |
5 |
|
34,5% |
48,3% |
– |
17,2% |
|
|
2. Нефрит с ренальными признаками, п=49 |
15 |
27 |
– |
5 |
|
30,6% |
55,1% |
– |
10,2% |
|
|
Всего: п=78 |
25/32,0% |
41/52,6% |
2/2,7% |
10/12,7% |
На фоне относительной ремиссии других признаков активность волчаночного нефрита оставалась у 2,7% (2) детей и в 12,7% (10) случаев люпус-нефрит предшествовал клиническим проявлениям СКВ.
Морфологическое исследование нефробиоптата было проведено 16 детям с люпус-нефритом: у 8-ми – был установлен IIIВ класс (фокально-сегментарный гломерулонефрит, активный, ассоциированный с умеренными склеротическими повреждениями мезангия и сегментарными отложениями эпимембранозно расположенных депозитов), у 6-ти – V А класс (диффузный мембранозный гломерулонефрит). По данным аутопсии у двоих больных с быстро прогрессирующим ВН были обнаружены IVВ класс люпус-нефрита (диффузный пролиферативный экстракапиллярный гломерулонефрит с активными некротическими повреждениями). Клинические проявления люпус-нефрита у 2 больных (девочка 11лет и мальчик 12 лет, продолжительность болезни 3 и 4 года) (с IIIВ классом) не соответствовали морфологическим проявлениям. У этих детей в анализах мочи отмечали протеинурию чаще ниже 0,5 г/сут., транзиторную лейкоцитурию и микрогематурию. Поэтому очень важно, особенно при продолжительности болезни более 1 года, проводить морфологическое исследование почек.
Таким образом, волчаночный нефрит чаще всего развивался на фоне рецидивов СКВ, в течение первого и второго полугодия (56,4%), реже впервые 2–4 недели болезни (28,2%), предшествовал СКВ в 12,7% и на фоне относительной ремиссии – у одного больного (2,7%). В тех случаях, когда люпус-нефрит предшествовал началу заболевания, он отличался тяжелым течением, нередко с экстраренальными проявлениями (37,5%) или изолированным мочевым синдромом с протеинурией более 0,5 г/сут. (10,9%). У трети больных (33,3%) в течение первого и второго полугодия развилась ХПН, у остальных больных (65,4%) на фоне активной иммуносупрессивной терапии удалось добиться стойкой стабилизации процесса, без прогрессирования. Тяжесть течения нефрита латентной формы зависела чаще всего от уровня протеинурии. Потеря белка с мочой более 0,5 г/сут. была серьезным показателем для активной иммуносупрессивной терапии. Стойкое снижение парциальных функций или позднее их появление также неблагоприятно и требует проведения активной индукционной терапии.