Scientific journal
International Journal of Applied and fundamental research
ISSN 1996-3955
ИФ РИНЦ = 0,564

DISCUSSION OF FOREIGN AND DOMESTIC APPROACHES TO THE SELECTION OF REFERENSE MEDICINAL PRODUCTS WHEN CONDUCTING NON-CLINICAL OR CLINICAL TRIALS

Vasilyev A.N. 1 Gavrishina Е.V. 1 Niyazov R.R. 1 Adonin V.К. 1 Tuter Е.А. 1 Bunyatyan N.D. 1 Merkulov V.А. 1
1 Scientific Center for Expertise of Medical Application Products of the Ministry of Health of the Russian Federation
1216 KB
The analysis of amendments to domestic legislation in regulating of medicinal products for human use has been conducted. The main goal of the analysis is terminological changes in describing of a medicinal product previously authorized based on full marketing authorization application dossier used as a reference medicinal product (reference standard) when measuring quality, safety, and efficacy attributes in physicochemical and biological tests and non-clinical and clinical trials conducted with a view of marketing authorization of generic medicinal products, medicinal products having hybrid applications, and similar biological products. Each term is thoroughly scrutinized; the discussion of each term in the light of European regulations (the original source of these terms) is provided. The possibility of emergence of some difficulties due to usage of these new terms during marketing authorization procedures is discussed and some solutions are given.
reference medicinal product
original medicinal product
full marketing authorization application dossier

Вступивший в силу Федеральный закон №429-ФЗ от 22 декабря 2014 г. «О внесении изменений в Федеральный закон «Об обращении лекарственных средств» (далее – 429-ФЗ) ввел понятие референтный лекарственный препарат.

В своей статье мы рассмотрим все законодательные аспекты применения данного понятия при обращении лекарственных средств в Российской Федерации.

Определение «референтный» происходит от латинского слова referens (referentis) и означает «относящий, сопоставляющий» [1]. Таким образом, в широком понимании референтный лекарственный препарат – это лекарственный препарат, служащий в качестве объекта для сопоставления.

В мировой регуляторной практике обращения лекарственных средств отдельного определения референтного лекарственного препарата нет, поскольку из самого этого словосочетания понятно, что под ним подразумевается. Под референтным понимается лекарственный препарат сравнения. Требования собственно к выбору лекарственного препарата сравнения (референтному лекарственному препарату) предъявляются в зависимости от ситуации, в которой предполагается его использовать. Например:

– для проведения исследования биоэквивалентности генерика, в качестве лекарственного препарата сравнения (референтного лекарственного препарата) должен использоваться оригинальный лекарственный препарат;

– для проведения исследования, в котором используется активный контроль (исследования не меньшей эффективности, исследования эквивалентности или превосходства) в качестве референтных могут использоваться препараты из других фармакотерапевтических групп, отличных от фармгруппы исследуемого препарата, но применяемые при данной патологии;

– при проведении исследования биоэквивалентности оригинального лекарственного препарата, произведенного в других лекарственных формах, в качестве референтного будет выступать сам оригинальный препарат в ранее зарегистрированной лекарственной форме;

– в фармакоэкономических исследованиях референтным может быть генерик другого производителя;

– при изменении места, технологии производства или состава вспомогательных веществ некоторого лекарственного препарата, в целях подтверждения сохранения благоприятного профиля безопасности и эффективности лекарственного препарата с новым составом (новым местом производства или новой технологией производства) в качестве референтного лекарственного препарата выбирают серию лекарственного препарата, произведенную до внесения соответствующих изменений.

Кроме того, англоязычный термин «reference standard» переводится на русский язык как стандартный образец, что еще раз свидетельствует о цели использования этого слова для обозначения конкретного объекта. При этом стандартный образец – это вещество, приготовленное в целях использования в качестве стандарта (эталона) в испытании на количественное определение, подлинность и чистоту фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов [2].

Однако определение референтного лекарственного препарата, введенное 429-ФЗ, четко указывает, с какой целью и для какого именно лекарственного препарата он будет референтный. Во-первых, объектом сопоставления может быть только воспроизведенный или биоаналоговый (биоподобный) лекарственный препарат. Во-вторых, референтный лекарственный препарат может использоваться только для оценки биоэквивалентности или терапевтической эквивалентности, качества, эффективности и безопасности воспроизведенного лекарственного препарата. В-третьих, собственно к референтному лекарственному препарату также предъявляются требования, а именно, он должен быть впервые зарегистрирован в Российской Федерации, и его качество, эффективность и безопасность должны быть доказаны на основании результатов доклинических исследований лекарственных средств и клинических исследований лекарственных препаратов.

Учитывая тот факт, что определение референтного лекарственного препарата, заменило собой определение оригинального лекарственного средства, по-видимому, имеется в виду то, что под референтным лекарственным препаратом необходимо понимать оригинальный лекарственный препарат. Об этом свидетельствует и тот факт, что 13 июля 2015 г. вступил в действие Федеральный закон, вносящий изменения сразу в два закона: в Федеральный закон №61-ФЗ от 12 апреля 2010 г. «Об обращении лекарственных средств» (далее 61-ФЗ) и в 429-ФЗ – Федеральный закон от 13.07.2015 N 241-ФЗ «О внесении изменений в Федеральный закон «Об обращении лекарственных средств» и Федеральный закон «О внесении изменений в Федеральный закон «Об обращении лекарственных средств» (далее 241-ФЗ). В статье 2 241-ФЗ, в частности, говорится, что до 1 января 2016 г. для целей 61-ФЗ в качестве референтного лекарственного препарата рассматривается оригинальный лекарственный препарат, но определения оригинального лекарственного препарата никогда не было в 61-ФЗ, а как было указано выше, определение оригинального лекарственного средства было изъято из 61-ФЗ, путем его замены на определение референтного лекарственного препарата.

Как же выбрать референтный лекарственный препарат? Начнем с требований. Требования, предъявляемые к референтному препарату, тоже изменились, благодаря поправкам 241-ФЗ. Ранее, согласно определению 61-ФЗ в редакции 429-ФЗ, референтный лекарственный препарат должен был быть впервые зарегистрирован в Российской Федерации, качество, эффективность и безопасность которого должны были быть доказаны на основании результатов доклинических исследований лекарственных средств и клинических исследований лекарственных препаратов, проведенных в соответствии с требованиями части 3 статьи 18 настоящего Федерального закона. Поскольку часть 3 статьи 18 не предъявляла требований к доклиническим и клиническим исследованиям, то 241-ФЗ внес поправки в 61-ФЗ, в результате чего, в настоящее время референтный лекарственный препарат должен быть зарегистрирован в соответствии с требованиями частей 6 и 7 статьи 18 настоящего Федерального закон. В настоящее время часть 6 статьи 18 регламентирует недопущение получения, разглашения, использования в коммерческих целях и в целях государственной регистрации лекарственных препаратов информации о результатах доклинических исследований лекарственных средств и клинических исследований лекарственных препаратов, представленной заявителем для государственной регистрации лекарственных препаратов, без его согласия в течение шести лет с даты государственной регистрации лекарственного препарата, а часть 7 будет введена только с 1 января 2016 г. Поэтому выбрать референтный препарат, основываясь на данных требованиях пока невозможно.

Есть другой путь – а именно Государственный реестр лекарственных средств, который должен содержать информацию о том, является ли данный лекарственный препарат референтным. Пока такая информация отсутствует в Государственном реестре. Но даже при появлении такой информации в Государственном реестре, вне правовых рамок регулирования обращения лекарственных средств окажутся оригинальные лекарственные препараты в новой дозировке и (или) лекарственной форме, поскольку, имея статус референтных при первичной регистрации, они не могут быть использованы в качестве таковых при регистрации своих же новых дозировок и лекарственных форм, поскольку останутся оригинальными в новых дозировках и лекарственных формах, а референтный лекарственный препарат может использоваться только для оценки воспроизведенного лекарственного препарата.

Таким образом, очевидно, что приравнивание референтного лекарственного препарата оригинальному не совсем оправданно и привносит определенные затруднения при дальнейшем использовании правовых норм в целях регулирования обращения лекарственных средств. Следует, вместе с тем, отметить, что за рубежом термин «оригинальный» также перестал использоваться, поскольку он имеет маркетинговую подоплеку, как бы указывая на некоторую его уникальность и превосходство над его аналогами. Неудачный термин «оригинальный» вполне можно заменить на «новый», как это сделано, например, в США; «исходный», «первичный» – если дословно переводить слово «оригинальный» с английского языка; или любой другой подходящий термин, отличный от «референтного».

Путаница могла быть обусловлена тем, что конкретная норма (статья 10) Директивы 2001/83/EC от 6 ноября 2001 г. о кодексе Сообщества о лекарственных препаратах для медицинского применения [3] (основного документа, регламентирующего обращение лекарственных препаратов в Европейском союзе) обязывает разработчиков воспроизведенных лекарственных препаратов, биоаналогов и гибридных лекарственных препаратов в качестве референтного лекарственного препарата использовать лекарственный препарат, зарегистрированный в соответствии с так называемым «полным регистрационным досье», что эквивалентно понятие оригинальный лекарственный препарат. Данная уловка в европейском законодательстве – ссылка на часть 3 статьи 8 той же Директивы, в которой описывается полное регистрационное досье, и была направлена на исключение термина «оригинальный» из законодательного оборота Европейского союза по вышеупомянутым причинам. Иными словами, Европейское законодательство приравнивает референтный лекарственный препарат оригинальному только для целей разработки и регистрации воспроизведенных лекарственных препаратов, биоаналогов и гибридных лекарственных препаратов, а не для целей обращения лекарственных препаратов в целом.

В связи с вышеизложенным, видится целесообразным разграничение терминов референтный лекарственный препарат и оригинальный лекарственный препарат (или любой другой термин, который кратко обозначал бы лекарственный препарат, зарегистрированный в соответствии с полным регистрационным досье). Более того, целесообразно вообще отказаться от термина «референтный лекарственный препарат» и использовать вместо него подходящий русскоязычный термин «лекарственный препарат сравнения», который полностью раскрывает значение, вкладываемое в термин, содержащий слово с латинским корнем.