К лимфопролиферативным заболеваниям относятся две большие группы заболевания, которые в зависимости от места первичного возникновения разделяют на опухоли, возникающие в костном мозге (лейкозы), и опухоли лимфоидной природы (лимфомы) [1, 9, 10]. Одним из факторов, влияющих на иммунитет (иммунный статус больных), является эндогенная интоксикация. В связи с этим введено понятие метаболического иммунодефекта как неспецифического синдрома нарушений иммунной защиты в условиях эндогенной интоксикации. При этом под действием эндотоксинов нарушаются регуляция иммунопоэза, пролиферация клеток (предшественников лимфоцитов и макрофагов), повреждаются клеточные структуры и метаболизм иммуноцитов, нарушается ауторегуляция иммунного ответа [7].
При острых лейкозах и лимфопролиферативных заболеваниях достаточно часто выявляется патология печени. Причиной поражения печени у данных больных является опухолевая инфильтрация печени [2]. Так же вклад в поражение печени привносит специфическое воздействие цитостатиков, однако следует отметить, что это относится не только к лимфопролиферативным заболеваниям, но и вообще к опухолевой болезни, требующей химиотерапевтического лечения. Все вышесказанное вызывает нарушение функционирования механизмов естественной детоксикации [6, 8].
Целью настоящего исследования является оценка состояния системы эндотоксикоза у онкологических больных с лимфопролиферативными заболеваниями.
Материалы и методы исследования
Показатели эндогенной интоксикации были исследованы в крови у 133 онкологических больных с лимфопролиферативными заболеваниями. Все больные проходили лечение и мониторирование в стационаре ФГБУ «РНИОИ» Минздрава России с 2003 по 2014 гг. Одновременно было обследовано 20 относительно здоровых людей без онкопатологии, сопоставимых по полу и возрасту с обследованными больными.
Результаты биохимических исследований у онкологических больных в зависимости от локализации опухолевого процесса были распределены на следующие анализируемые группы: неходжинские лимфомы (II-IV стадии) – 34 больных (16 мужчин, 18 женщин, от 20 до 78 лет); лимфома Ходжкина (IIВ-IVА стадии) – 45 больных (25 мужчин, 20 женщин, от 20 до 70 лет); хронический лимфолейкоз – 54 больных (29 мужчин, 25 женщин, от 55 до 80 лет).
Для оценки уровня эндогенной интоксикации у больных исследовали содержание молекул средней массы (МСМ) и функциональные свойства альбумина. Содержание МСМ в плазме крови определяли по модифицированному методу Н.И. Габриэлян и В.И. Липатовой (1984) при двух длинах волн – 254 нм и 280 нм. Общую концентрацию альбумина (ОКА) определяли унифицированным колориметрическим методом с использованием набора реагентов Ольвекс Диагностикум (Санкт-Петербург). Эффективную концентрацию альбумина (ЭКА), то есть его транспортную функцию, определяли модифицированным методом с использованием конго красного. Степень сорбции токсических лигандов (резервную связывающую способность альбумина – ССА), соответствующую отношению величин свободных связей пула молекул альбумина к общему количеству его связей, оценивали по отношению ЭКА/ОКА • 100 %. Баланс между накоплением в плазме крови и связыванием токсических лигандов оценивали с помощью коэффициента интоксикации (КИ), который рассчитывали по формуле КИ = (МСМ254/ЭКА) • 1000 [5]. Все показатели определялись в плазме крови больных.
Статистическую обработку результатов проводили с использованием пакета программ Statistica 6.0. Различия считали статистически значимыми при p < 0,05 – p < 0,001, или имеющими тенденцию к статистической значимости при 0,1 > p > 0,05.
Результаты исследования и их обсуждение
Из обследованных 34 больных неходжинскими лимфомами нодальные поражения выявлены у 12 человек, экстранодальные у – 22 человек.
Как видно из табл. 1, у больных неходжкинскими лимфомами большинство показателей эндогенной интоксикации статистически значимо отличались от уровня доноров. У больных с нодальным поражением (первая группа больных) ЭКА и ССА были ниже значений у людей без онкопатологии на 34,5 % и на 33,9 %, а у больных с экстранодальным поражением (вторая группа больных) – на 22,9 % и на 26,2 % соответственно. В первой группе имело место увеличение содержания обеих фракций МСМ на 13,6 % и 28,6 %, во второй группе статистически значимо увеличенной на 30,1 % оказалась только фракция среднемолекулярных пептидов. Увеличение КИ имело место в обеих группах: в 1-ой – на 117 %, во 2-ой – на 39,3 %. Однако, при сопоставлении полученных данных по содержанию МСМ и альбуминовым показателям между группами больных с нодальным и экстранодальным поражением статистически значимых различий не выявлено. Это позволяет прийти к заключению, что локализация опухолевых очагов существенно не влияет на интенсивность эндотоксикоза.
Таблица 1
Показатели эндогенной интоксикации у больных неходжкинскими лимфомами с нодальным и экстронодальным поражением
|
Группы |
Альбумин |
МСМ (усл. ед.) |
КИ |
|||
|
ОКА г/л |
ЭКА г/л |
ССА |
254 нм |
280 нм |
||
|
Доноры n = 20 |
45,3 ± 0,77 |
43,01 ± 1,11 |
94,8 ± 2,01 |
0,279 ± 0,004 |
0,206 ± 0,005 |
6,56 ± 0,24 |
|
Нодальное поражение (1 группа) n = 12 |
46,02 ± 2,93 |
28,18 ± 3,08 р < 0,001 |
62,62 ± 6,34 р < 0,001 |
0,317 ± 0,018 р < 0,05 |
0,265 ± 0,022 р < 0,02 |
14,24 ± 3,30 р < 0,05 |
|
Экстранодальное поражение (2 группа) n = 22 |
47,18 ± 1,81 |
33,18 ± 2,01 р < 0,001 |
69,93 ± 3,51 р < 0,001 |
0,287 ± 0,014 |
0,268 ± 0,019 р < 0,01 |
9,14 ± 0,676 р < 0,001 |
Примечание. р – значимость различий по сравнению с донорами.
В то же время при анализе показателей в группе больных с экстранодальным поражением, которую составили 13 человек с I Е стадией заболевания и 9 с IV А-Б стадией, выявлена большая выраженность процессов эндогенной интоксикации у больных с множественным, сочетанным поражением органов и лимфоузлов (стадия IV А-Б) по сравнению с больными I Е стадии, для которых было характерно изолированное первичное поражение внутреннего органа. Таким образом, эндогенная интоксикация усиливается при IV А-Б стадии и не зависит от расположения опухолевых очагов при неходжкинских лимфомах.
Из обследованных 45 больных лимфомой Хожкина у 13 человек была диагностирована II стадия, у 12 – III стадия, в отдельную группу были выделены 20 больных с прогностически неблагоприяными факторами. К таким факторам относятся:
1) экстранодальное поражение в пределах, обозначаемых символом Е;
2) расширение тени средостение на рентгенограммах увеличенными лимфатическими узлами более чем на 1/3 диаметра грудной клетки в самом широком ее месте (МТИ ≥ 0,33);
3) массивное поражение селезенки (наличие 5 или более очагов или диффузное поражение увеличенного органа);
4) поражение 3 или более зон лимфатических узлов;
5) ускорение СОЭ выше 50 мм/ч при стадии А и выше 30 мм/ч при стадии В.
Наиболее неблагоприятен прогноз у больных III и IV стадии с экстранодальным поражением, с массивным поражением селезенки и, особенно, с массивным поражением средостения [4].
Биохимические показатели, отражающие систему эндотоксикоза, у больных лимфомой Ходжкина представлены в табл. 2.
Таблица 2
Показатели эндогенной интоксикации у больных лимфомой Ходжкина
|
Группы |
Альбумин |
МСМ (усл. ед.) |
КИ |
|||
|
ОКА г/л |
ЭКА г/л |
ССА |
254 нм |
280 нм |
||
|
Доноры n = 20 |
45,3 ± 0,77 |
43,01 ± 1,11 |
94,8 ± 2,01 |
0,279 ± 0,004 |
0,206 ± 0,005 |
6,56 ± 0,24 |
|
Больные лимфомой Ходжкина n = 45 |
48,05 ± 1,59 |
25,79 ± 2,1 р < 0,001 |
55,57 ± 4,64 р < 0,001 |
0,301 ± 0,012 р < 0,05 |
0,257 ± 0,011 р < 0,001 |
14,76 ± 2,07 р < 0,001 |
|
ЛХ стадия II n = 13 |
50,18 ± 2,31 |
29,28 ± 3,49 р < 0,001 |
59,26 ± 7,18 р < 0,001 |
0,318 ± 0,017 р < 0,05 |
0,268 ± 0,022 р < 0,001 |
13,51 ± 2,89 р < 0,05 |
|
ЛХ стадия III n = 12 |
51 ± 3,42 |
28,5 ± 4,37 р < 0,01 |
54,57 ± 8,04 р < 0,001 |
0,292 ± 0,029 |
0,256 ± 0,012 р < 0,01 |
13,54 ± 3,44 р < 0,05 |
|
ЛХ с прогно-стически неблаго-приятными факторами n = 20 |
42,6 ± 1,86 |
22,2 ± 1,83 р < 0,001 |
53,9 ± 5,23 р < 0,001 |
0,295 ± 0,01 |
0,251 ± 0,012 р < 0,01 |
16,19 ± 2,25 р < 0,001 |
Примечание. р – значимость различий по сравнению с донорами.
Для данной категории больных было характерно статистически значимое снижение показателей функционального состояния альбумина и увеличение продукции эндотоксинов. При анализе группы в целом снижение ЭКА и ССА составило 40 % и 41,4 % по сравнению со значениями в группе доноров. Уровень МСМ был статистически значимо повышен в обеих фракциях. Увеличение низкомолекулярной фракции (МСМ254) составляло 7,9 %, увеличение фракции среднемолекулярных пептидов (МСМ280) – 34 %. Такая направленность изменений эффективной концентрации альбумина и повышенное содержание МСМ254 обусловило резкое увеличение КИ на 125 % (в 2,25 раза). Наиболее выраженные изменения были характерны для больных с прогностически неблагоприятными факторами: снижение ЭКА на 48,4 % и ССА на 43,1 %, увеличение КИ в 2,5 раза. Таким образом, у всех больных лимфомой Ходжкина наблюдалась общая разбалансировка в системе эндотоксикоза.
Сравнительная оценка биохимических параметров у больных хроническим лимфолейкозом в зависимости от распространенности опухолевого процесса представлена в табл. 3.
Таблица 3
Показатели эндогенной интоксикации у больных с разными стадиями хронического лимфолейкоза
|
Группы |
Альбумин |
МСМ усл.ед. |
КИ |
|||
|
ОКА г/л |
ЭКА г/л |
ССА |
254 нм |
280 нм |
||
|
Доноры n = 20 |
45,3 ± 0,77 |
43,0 ± 1,11 |
94,8 ± 2,01 |
0,279 ± 0,004 |
0,206 ± 0,005 |
6,56 ± 0,24 |
|
В-стадия n = 16 |
48,2 ± 2,17 |
32,8 ± 2,23 p < 0,001 |
68,04 ± 5,11 p < 0,001 |
0,315 ± 0,009 p < 0,001 |
0,267 ± 0,016 p < 0,001 |
9,6 ± 0,89 p < 0,01 |
|
С-стадия n = 21 |
45,4 ± 1,85 |
27,3 ± 3,18 p < 0,001 |
60,13 ± 5,36 p < 0,001 p1 > 0,1 |
0,341 ± 0,015 p < 0,001 p1 > 0,1 |
0,269 ± 0,18 p < 0,001 p1 > 0,1 |
12,4 ± 1,17 p < 0,001 0,05 < p1 < 0,1 |
|
Прогрес. течение n = 17 |
43,9 ± 3,21 |
21,5 ± 3,29 p < 0,001 p1 < 0,05 p2 > 0,1 |
48,97 ± 5,61 p < 0,001 p1 < 0,05 p2 > 0,1 |
0,369 ± 0,011 p < 0,001 p1 < 0,001 p2 > 0,1 |
0,278 ± 0,019 p < 0,001 p1 > 0,1 p2 > 0,1 |
17,1 ± 1,63 p < 0,001 p1 < 0,001 p2 < 0,05 |
Примечания. р – значимость различий по сравнению с донорами; р1 – значимость различий по сравнению со значениями при В-стадии; р2 – значимость различий по сравнению со значениями при С-стадии.
Пациенты были распределены на 3 группы: 1-я – с В-стадией заболевания, состояние по шкале ECOG оценено как 0-1 балла; 2-я – с С-стадией, анемический синдром отмечался у всех больных, тромбоцитопения – у 30 %, состояние по шкале ECOG оценено как 2-3 балла; 3-я – с выраженной гиперплазией лимфатических узлов, печени, селезенки («опухолевая форма» по классификации А.И. Воробьева), анемический синдром – у 80 % больных, состояние по шкале ECOG оценено как 3-4 балла. Для больных 1 группы была характерна незначительная пролиферация лимфоидной ткани, для больных 2 группы – умеренная пролиферация лимфоидной ткани, у больных 3 группы наблюдались обширная пролиферация и быстро прогрессирующее течение заболевания.
Эффективная концентрация альбумина и его связывающая способность были значимо снижены у больных с В-стадией на 23,7 % и 28,2 % соответственно, у больных с С-стадией – на 36,5 % и 36,6 %, при быстро прогрессирующем течении – на 50 % и 48,3 % по сравнению со значениями в группе доноров. Увеличение содержания МСМ254 составляло у больных с В- и С-стадиями 12,9 % и 22,2 % соответственно, а при быстро прогрессирующем течении достигало 32,3 %. Содержание МСМ280 превышало уровень доноров на 30-35 % и существенно не зависело от стадии. У больных с В-стадией коэффициент интоксикации превышал донорский уровень на 46,3 %, у больных с С-стадией – на 89 %, при быстро прогрессирующем течении – на 160,7 %. Различия между 1 и 3 группами отличались высокой степенью статистической значимости.
Анализ степени выраженности эндогенной интоксикации в зависимости от распространенности заболевания показал, что у больных с С-стадией наблюдалась тенденция к увеличению показателей эндогенной интоксикации по сравнению с больными с В-стадией, у больных с быстро прогрессирующим течением наблюдались максимальные значения показателей, значимо превышающие соответствующие величины при В-стадии, а по коэффициенту интоксикации и при С-стадии (табл. 3). При этом увеличение коэффициента интоксикации происходило как за счет снижения эффективной концентрации альбумина, так и увеличения МСМ254. Таким образом, у больных хроническим лимфолейкозом эндогенная интоксикация нарастает в зависимости от распространенности процесса и при этом затрагивает все звенья системы детоксикации.
Подводя итог данной работе можно прийти к заключению о том, что при лимфопролиферативных заболеваниях локализация опухолевых очагов в случае неходжкинских лимфом существенно не влияет на интенсивность эндотоксикоза, при лимфомах Ходжкина (IIВ-IVА стадии) наблюдается общая разбалансировка в системе эндотоксикоза, а в случае хронического лимфолейкоза с нарастанием стадии опухолевого процесса отмечается усиление эндогенной интоксикации, выраженной в снижении функциональной активности альбумина и большем накоплении токсинов. Полученные данные могут быть использованы в прогнозировании течения лимфопролиферативных заболеваний, а также при усовершенствовании способов лечения данной тяжелой категории больных [3].