Scientific journal
International Journal of Applied and fundamental research
ISSN 1996-3955
ИФ РИНЦ = 0,593

NEW DATA ON DIAGNOSTIC CAPABILITIES OF CYTOSOLIC GLUTATHIONE S-TRANSFERASES

Kolesov S.A. 1 Rakhmanov R.S. 1 Blinova T.V. 1 Strakhova L.A. 1
1 Nizhny Novgorod research institute for hygiene and occupational pathology
1354 KB
The analysis of domestic and foreign published works (for last five years) devoted to diagnostic capabilities of cytosolic glutathione S-transferases (GST) was presented in this review. A great number of such published works devoted to this issue provided evidence that GST studies did not lose their topicality. The greatest part of the published works devoted to impact of presence of zero gene polymorphism of cytosolic GST upon predisposition to some diseases. The results obtained by different researchers were contradictory; it was caused by insufficient knowledge on functions and mechanisms of GST activity into cell, inadequate scrutiny (at present time) of role of many types of gene polymorphism of these enzymes and necessity of taking into consideration a complex of additional indices (interaction of non-allelic gene, epigenetic factors and so on.). In general, such studies have great perspectives for diagnostics, risk detection and prediction of the course of a broad spectrum of diseases.
glutathione S-transferase
diagnostics of diseases
gene polymorphism

Из всех ферментов, объединенных в суперсемейство глутатион S-трансфераз (GST), цитозольные GST являются самыми исследованными. На основании сходства аминокислотной последовательности цитозольные GST у человека группируются в семь классов (α или А, μ или М, π или Р, θ или Т, ζ или Z, ω или О, σ или S). На этом основано краткое обозначение ферментов, например, аббревиатурой GSTР1-1 обозначается GST человека класса π изоформа 1, через дефис указывается число субъединиц в ферменте. Наличие изоформ внутри классов связано со значительной генетической гетерогенностью, обусловленной дупликацией и делецией генов, а также одиночными нуклеотидными полиморфизмами [17].

До недавнего времени основной изученной функцией GST считалась детоксикационная, именно она обуславливает парадоксальный феномен лекарственной устойчивости, изучение механизмов которого является актуальной проблемой. В настоящее время ведется интенсивный поиск профилей биомаркеров, определяющих лекарственную устойчивость [19]. Выяснено, что развитие фенотипа множественной лекарственной устойчивости связано с повышенной экспрессией GST (прежде всего GSTР) поэтому данная изоформа фермента была предложена в качестве маркера лекарственной химиорезистентности при онкологических заболеваниях [3, 35].

Еще одна весьма значимая функция GST– это двойная роль в защите от окислительного стресса [10].

В последние годы выявлен целый ряд новых и крайне важных функций: выяснено, что GST являются участниками регулирования сложнейших процессов клеточного цикла, сигнализации и апоптоза, контроля энергетического баланса клетки, а так же вовлечены в биосинтез лейкотриенов, простагландинов, тестостерона, прогестерона и в деградацию тирозина [17,21].

Многообразие и фундаментальность функций GST в клетке явились основой для исследований этих энзимов при патологических состояниях организма человека.

Исследования GST при патологических состояниях

В последнее время были опубликованы результаты многочисленных работ, выполненных при помощи мета-анализа и посвященных изучению влияния GST (и прежде всего полиморфизмов ее генов) на предрасположенность к различным онкологическим заболеваниям. Результаты этих исследований нельзя назвать однозначными.

Выяснено, что для различных видов онкологических заболеваний наличие полиморфизма в генах GST является сильным и однозначным фактором риска только для возникновения рака мочевого пузыря [39].

Имеются публикации, указывающие на имеющийся, но существенно меньший риск возникновения онкологической патологии при колоректальном раке [16], лейкозе [40], неходжскинской лимфоме [9], опухолях головы и шеи [32], раке шейки матки [31].

В ряде работ показано отсутствие взаимосвязи между полиморфизмом генов GST и повышением риска ходжскинской лимфомы [9], рака желудка [12], рака почки [30], раке щитовидной железы [27].

Результаты исследований при раке простаты зачастую взаимоисключающие: в одних работах не выявлено наличия риска, в других этот риск обнаружен, но степень его варьировала в зависимости от таких факторов, как вид полиморфизма генов, расовая принадлежность и национальность [11]. При этом некоторые авторы подчеркивают важность учета взаимодействия неаллельных генов и влияние эпигенетических факторов [23]. Несмотря на неоднозначность результатов молекулярно-генетических исследований при раке простаты, данные биохимического изучения этих ферментов при этой патологии дали более определенные результаты. Выяснено, что определение уровня активности GST в моче можно использовать в качестве альтернативы такому маркеру рака простаты, как простата-специфический антиген [15].

Такую разноречивость результатов, полученных различными исследователями при оценке влияния полиморфизмов генов GST на предрасположенность к разным онкологическим заболеваниям, объясняет тот факт, что биологическое значение GST в трансформированных клетках сейчас неясно [10]. Кроме того, в большинстве опубликованных работ в недостаточной мере осуществлена оценка влияния на развитие риска не только генетических полиморфизмов, но и сочетанных показателей. Подтверждением этому является работа Долговой Д.Р. с соавт., которым удалось создать метод дифференциальной диагностики III и IV стадии рака яичников посредством исследования GST в комплексе с иными данными [2].

Более существенных успехов в оценке диагностических возможностей фермента удалось достичь при исследованиях многих неонкологических заболеваний.

Показано, что активность GST коррелирует с клиническими проявлениями множественной химической чувствительности и может быть использована для дифференциальной диагностики, оценки течения и эффективности лечения этого малоизученного заболевания [14]. Выяснено так же участие GSTМ и GSTТ и в патогенезе контактной аллергии [4].

В исследованиях педиатрических больных с воспалительными заболеваниями кишечника получены данные, что нулевой полиморфизм GSTM1 определяет пониженную ферментативную активность и снижает эффект специальной азатиоприновой терапии [24, 36].

Для диагностики острого повреждения почек Waring W.S. рекомендовано опредекление уровня цитозольных GST классов α и π [37], поскольку определение креатинина в сыворотке имеет серьезные ограничения.

Изучение полиморфизмов генов GST имеет существенные диагностические перспективы при офтальмологических патологиях, таких как эндотелиальная дистрофия роговицы Фукса и псевдоэксфолиативный синдром, а так же для оценки риска развития первичной открытоугольной глаукомы по наличию нулевых полиморфизмов GSTM1 и GSTT1 [22, 38].

Выявлена значимость подобных полиморфизмов и для возникновения хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) [25], астмы [8] и иных заболеваний респираторной системы. При этом подчеркивается, что эффект полиморфизма генов реализуется через взаимодействия с другими генами и факторами окружающей среды, особенно загрязнителями воздуха [26, 29]. Невзоровой В.А. с соавт. получены данные о том, что наличие нулевого пролиморфизма гена GSTT1 уменьшает развитие ХОБЛ у лиц с высокой интенсивностью курения, что позволило авторам рекомендовать делеционный полиморфизм GSTT1 в качестве маркера предиктивной диагностики развития и прогрессирования ХОБЛ [5].

Прохоровой Т.А. с соавт. обнаружено достоверное снижение активности GST в тромбоцитах больных эндогенными психозами и повышение активности этих ферментов после курса антипсихотического лечения [6], низкая активность цитозольной GST выявлена и у больных аутизмом [20]. При этом выяснено, что этиология аутизма у детей может включать так же сложные взаимодействия между генетическими и экологическими факторами [34].

Известно, что бесплодие зачастую зависит и от способности организма к детоксикации эндогенных и экзогенных химических патогенов, в этой связи, представляет интерес выводы Федорович С.В. с соавт. о том, что максимальный риск развития патологии органов половой системы у женщин-маляров, контактирующих с ароматическими углеводородами, обусловлен отсутствием активности ферментов GSTТ1 и GSTМ1, кодируемыми соответствующими нулевыми нулевыми полиморфизмами их генов [7]. Индийскими исследователями выяснено, что нулевые полиморфизмы GSTT1 и GSTM1 являются генетическими факторами риска потери беременности для индийской популяции [33]. Для мужского населения показано, что нулевой генотип GSTM1 способствует увеличению риска мужского бесплодия у кавказцев, а мужчины с двойным нулевым генотипом GSTM1 и GSTT1 особенно восприимчивы к развитию идиопатического бесплодия [28].

Данные о существенной роли внешних условий получены и при оценке связи полиморфизмов генов GST с вероятностью сердечно – сосудистой патологии. Установлено, что связь между нулевым полиморфизмом гена GSTM1 и риском ишемической болезни сердца (ИБС) отсутствует, но наличие нулевого генотипа GSTM1 в сочетании с курением является фактором риска ИБС [41]. В работе Берга Д.Р. и Чепурной А.Н. так же выявлено,, что лишь одно наличие нулевых полиморфизмов генов GST не является фактором риска развития ишемических кардиомиопатий [1]. Eslami S., Sahebkar A. утверждают так же, что нулевые генотипы GSTM1 и GSTT1 могут служить лишь предрасполагающими факторами для первичной гипертензии [18].

При ревматологических заболеваниях исследования взаимосвязи между генетическим полиморфизмом GSTT1 и риском ревматоидного артрита показали ее отсутствие, однако отмечен повышенный риск у курильщиков и лишь со стажем потребления табака, большим 10 лет [13].

Заключение

Интерес к изучению GST не ослабевает – в последние годы опубликованы результаты многочисленных работ, посвященных исследованиям цитозольных GST с целью диагностики различных патологических состояний. Для некоторых онкологических и нефрологических заболеваний выяснено, что оценка активности фермента может заменить определение их традиционных маркеров. Но все же наибольшее количество опубликованных результатов исследований посвящено изучению влияния наличия нулевых полиморфизмов генов цитозольных GST на предрасположенность к тем или иным заболеваниям. Широкое использование метода мета-анализа для этих целей ожиданий не оправдало и опубликованные результаты противоречивы. Это, на наш взгляд, определяется рядом причин: неполными знаниями о функциях и механизмах действия GST в клетке, недостаточной изученностью влияния на патогенез иных видов полиморфизмов генов этих ферментов, а так же необходимостью учета дополнительных показателей (взаимодействия неаллельных генов, эпигенетических факторов и др.).

В целом, анализ научных публикаций позволяет сделать вывод о том, что исследования диагностических возможностей цитозольных GST имеют большие перспективы, но для их достижения необходимо углубление знаний о физиологических ролях этих энзимов, учет дополнительных факторов и применение современных методов исследования и обработки результатов (биоинформатики, протеомики и др.). Полученные в результате таких исследований знания существенно расширят возможности использование цитозольных GST для диагностики, анализа риска и прогноза течения широкого спектра заболеваний.