Scientific journal

International Journal of Applied and fundamental research

ISSN 1996-3955

ИФ РИНЦ = 0,593

Гепатит С является одной из наиболее важных проблем мирового здравоохранения. По данным ВОЗ более 185 млн. людей во всем мире (3 % населения) инфицированы вирусом гепатита С. Ежегодно от гепатита С умирают 350 тыс. человек. Основными осложнениями хронического гепатита С (ХГС) являются цирроз печени и гепатоцеллюлярная карцинома, ведущие к инвалидизации и преждевременной смертности [1]. В связи с чем, гепатит С является социально значимым заболеванием, и его распространение несет серьезные экономические потери.

Распространенность ВГС в РФ находится на высоком уровне, заболеваемость продолжает расти. По данным Роспотребнадзора в 2014 г. в РФ было зарегистрировано 57197 случаев хронического вирусного гепатита С (39,94 на 100 тыс. населения). Прирост заболеваемости по сравнению с 2013 г. составил 1,7 % [2]. При этом в РФ наиболее распространен 1 генотип вируса гепатита С (80 %), который трудно поддается терапии [3]. В российском исследовании по изучению бремени гепатита С В РФ было показано, что экономический ущерб от заболевания в 2010 г. составил более 48 млрд рублей, или 0,11 % ВВП. При этом большая часть медицинских затрат обусловлена осложнениями ВГС [4].

Своевременная диагностика и начало лечения гепатита С позволяют избежать тяжелых осложнений и даже полностью вылечить больных. До недавнего времени «золотым стандартом» лечения гепатита С была двойная терапия (комбинация интерферонов или пегилированных интерферонов (ПИ) с рибаверином (Р)) в течение 24 или 48 недель. В 2011 г. появился принципиально новый класс препаратов с прямым противовирусным действием (ПППД) – ингибиторы протеазы NS3/4A, обеспечивающей репликацию вируса гепатита С. Появление данных препаратов позволило значительно повысить эффективность и безопасность лечения, но также повысились и затраты на лекарственную терапию, так как новые препараты отличаются значительно более высокой стоимостью. В связи с чем, на сегодняшний день на первый план выходят вопросы фармакоэкономической эффективности ПППД.

В настоящее время в РФ зарегистрированы такие ПППД, как телапревир, боцепревир и симепревир. Применение этих препаратов рекомендовано в комбинации с ПИ и Р (тройная терапия) у пациентов с генотипом 1 ВГС, как ранее нелеченых, так и имевших неудачный опыт терапии двойной схемой. Критерием эффективности лечения является развитие устойчивого вирусологического ответа (УВО), то есть отсутствие детекции РНК ВГС через 24 недели после завершения лечения. Промежуточными критериями оценки эффективности лечения, определяющими продолжительность и схему терапии, являются быстрый вирусологический ответ (БВО) и ранний вирусологический ответ (РВО).

Целью данного исследования было провести сравнительный клинико-экономический анализ терапии хронического гепатита С (1 генотипа) противовирусными препаратами прямого действия (боцепревир, симепревир и телапревир).

Материалы и методы исследования

На начальном этапе исследования был проведен систематический поиск и анализ клинических исследований по оценке эффективности и безопасности изучаемых препаратов при лечении ВГС у пациентов с 1 генотипом, как ранее нелеченых, так и имевших неудачный опыт терапии ПИ и Р. Поиск проводился по базам Clinicaltrials.gov и Medline и были отобраны результаты законченных исследований по эффективности, в которых изучаемые препараты использовались в дозировках, рекомендованных в инструкции по применению у данного контингента больных. В анализ не включались пациенты с сочетанной инфекцией ВИЧ/ВГС. Результаты приведены в табл. 1.

Таблица 1

Клинические исследования по оценке эффективности препаратов для лечения ХГС 1 генотипа

Примечания. ПИ – пегилированный интерферон, Р – рибаверин.

* Схемы лечения в клинических исследованиях не соответствуют схемам в инструкции по применению препарата боцепревир. Компания производитель провела ретроспективный анализ данных по эффективности в соответствии с режимом дозирования в инструкции к препарату[14].

1) – при наличии БВО и РВО,

2) – при отсутствии БВО и РВО.

На следующем этапе исследования для оценки долгосрочной затратной эффективности изучаемых препаратов была разработана марковская аналитическая модель принятия решений.

Модель Маркова представляет собой математическую модель, которая состоит из состояний и вероятностей перехода из одного состояния в другое в течение данного временного интервала. Модель допускает, что пациент все время находится в одном из возможных состояний, которые называются состояниями Маркова. При этом через определенный промежуток времени, называемый циклом Маркова, возможен переход из одного состояния в другое с определенной вероятностью, которая определяется на основании результатов исследований. Каждое состояние, помимо длительности нахождения в нем, определяется определенными затратами и определенной полезностью (предпочтением) для пациента.

Результаты исследования и их обсуждение

Анализ доступной литературы, в частности, публикаций по естественному течению гепатита С, была разработана модель гепатита С, состоящая из 9 состояний (рисунок).

Марковская модель гепатита С

Таблица 2

Вероятности перехода в состояния модели Маркова

Примечания. ХГС – хронический гепатит С, КЦ – компенсированный цирроз, ДЦ – декомпенсированный цирроз, ГЦК – гепатоцеллюлярная карцинома, ТП – трансплантация печени.

Состояние «Смерть» не отображено на рисунке, в него пациенты могут попасть, находясь в любом из восьми состояний. Вероятность смерти рассчитывалась как суммарный показатель вероятности смерти от других причин и от заболеваний печени. Вероятность смерти от других причин рассчитывалась на основании таблиц смертности в РФ [15]. Вероятности смерти от заболеваний печени во всех состояниях, кроме «УВО» были взяты из литературных источников [16, 17]. Вероятность смерти после трансплантации печении различалась в зависимости от времени, прошедшего после трансплантации. В таблице 2 приведены вероятности переходов между состояниями марковской модели гепатита С. Вероятность развития УВО при различных схемах терапии основывалась на данных клинических исследований, приведенных в табл. 1. Длительность цикла составила 1 год. Временной горизонт варьировал от 1 года до 10 лет. Коэффициент дисконтирования был принят равным 3 %.

Таблица 3

Полезность и затраты при нахождении в состояниях модели Маркова

Примечания. * Значения полезности приведены из отчета Национального института здоровья и клинического совершенствования Великобритании (NICE) [14], **Различаются в зависимости от схемы лечения.

На следующем этапе исследования был проведен расчет затрат на нахождение в каждом из состояний модели Маркова. Так как клинико-экономический анализ проводился с позиции системы здравоохранения, то учитывались затраты на лекарственную терапию (ЛТ), медицинские услуги (МУ) и коррекцию побочных эффектов (КПЭ). Для расчета затрат на ЛТ и КПЭ использовались цены государственного реестра предельных отпускных цен производителей на лекарственные препараты, включенных в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов по состоянию на 25.04.2015 [24] и справочной аптек и медицинских услуг Москвы [25]. Для расчета затрат на МУ использовался прейскурант на платные медицинские услуги по Клиническому центру ГБВО ВПО Первого МГМУ им. Сеченова Минздрава России от 01.12.2014 [26]. Для всех групп пациентов стоимость медицинских услуг соответствует стандарту для амбулаторного лечения. Общие затраты на нахождение в каждом из состояний приведены в табл. 3.

Расчет затрат на терапию состояний проводился в согласно соответствующим стандартам и тарифам: «Хронический гепатит С» [27], «Компенсированный цирроз» и «Декомпенсированный цирроз» [28], «Гепатоцеллюлярная карцинома» [29], «Трансплантация печени» [30] и [31]. При достижении состояния «Устойчивый вирусологический ответ», больные считались выздоровевшими, рецидив гепатита был невозможен и затраты на лечение отсутствовали.

Затраты на нахождение в состоянии «Хронический гепатит С» различались в зависимости от схем терапии и категории больных (табл. 4).

Таблица 4

Затраты на состояние «ХГС» на 1 человека в год в зависимости от используемого ПППД в схеме комбинированной терапии ВГС

Расчет затрат на коррекцию побочных эффектов проводился в соответствии с частотами их развития при использовании различных схем терапии. При этом учитывались наиболее часто развивающиеся побочные эффекты, которые нуждаются в медикаментозной коррекции. Одними из наиболее частых побочных эффектов при лечении ХГС являются гематологические эффекты (анемия, нейтропения и тромбоцитопения). В клинических исследованиях при оценке эффективности и безопасности ПППД в составе тройной терапии коррекция анемии осуществлялась либо снижением доз противовирусных препаратов, либо назначением эритропоэтина, либо сочетанием обеих мер [5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 13]. Однако снижение доз противовирусных препаратов ведет к снижению вероятности развития УВО [32]. В связи с этим, а также для удобства расчетов, в данном исследовании было сделано допущении о назначении всем больным с анемией эритропоэтина, с тромбоцитопенией – элтромбопага, с нейтропенией – филграстима [33].

Сравнительный анализ ПППД телапревир, боцепревир и симепревир проводился с помощью методов анализа «затраты-эффективность» и «затраты-полезность». В качестве критерия эффективности служили сохраненные годы жизни (LYG, Life years gained), а в качестве критерия полезности – годы качественной жизни (QALY, quality adjusted life years). Для расчета QALY использовались значения полезности каждого из состояний (табл. 3), полученные в результате анализа литературных источников [14].

Долгосрочные данные о затратах, эффективности и полезности были получены в результате симуляции когорты, состоящей из 1000 больных хроническим гепатитом С. Моделирование проводилось отдельно для 2-х субпопуляций больных: ранее не получавших лечение и ранее имевших неудачный опыт терапии. Характеристики больных и распределение по состояниям в Марковской модели в начале симуляции соответствует эпидемиологическим данным по распространенности гепатита С в РФ [4]. Согласно этим данным, средний возраст больных гепатитом С составляет 40 лет. Распространенность цирроза печени среди данной категории больных – порядка 15 %, в связи с чем, было сделано допущение, что в момент начала симуляции 85 % больных находились в состоянии «ХГС», 15 % – в состоянии «Компенсированный цирроз». Вероятности развития РВО, определяющего схему и продолжительность лечения, основываются на данных, полученных в клинических исследованиях (табл. 1).

В результате проведенной симуляции модели Маркова были получены кумулятивные затраты, кумулятивные годы жизни (LYG), кумулятивные годы качественной жизни (QALY) на когорту пациентов с хроническим гепатитом С из 1000 человек. Затем полученные кумулятивные величины были пересчитаны на одного пациента. Результаты проведенного анализа для больных, ранее не получавших лечение, представлены в табл. 5.

Таблица 5

Результаты клинико-экономического анализа применения препаратов из группы ПППД в составе комбинированной терапии (с использованием пегилированных интерферонов и рибаверина) ХГС у больных, ранее не получавших лечение

Из данных табл. 5 мы видим, что максимальные затраты на одного больного за 1 год, 5 и 10 лет наблюдаются при использовании комбинированной терапии симепревиром (836403 руб., 1155651 руб., 1422382 руб., соответственно). Минимальные затраты – при комбинированной терапии телапревиром (537033 руб., 955638 руб., 1305382 руб., соответственно). Максимальное количество сохраненных лет жизни и лет качественной жизни достигается при комбинированной терапии боцепревиром. Таким образом, симепревир является более затратным и менее эффективным, чем боцепревир. В связи с чем, данная технология является наименее предпочтительной, и исключается из дальнейшего анализа.

На следующем этапе исследования рассчитывались коэффициенты «затраты-эффективность» (CER), «затраты-полезность» (CUR) и инкрементальные коэффициенты – ICER и ICUR (табл.6). Коэффициент «затраты-эффективность» рассчитывался как отношение разности затрат к разности эффективности (годы сохраненной жизни) исследуемых схем лечения. Коэффициент «затраты-полезность» рассчитывался как отношение разности затрат к разности полезности (годы качественной жизни) исследуемых схем лечения. ICER и ICUR рассчитывались по следующим формулам:

ICER = Cost2 – Cost1/Ef2 – Ef1,

где Cost – затраты на терапию ХГС, Ef – эффективность

ICUR = Cost2 – Cost1/U2 – U1,

где Cost – затраты на терапию ХГС, U – полезность.

Согласно данным табл. 6 меньшее значение коэффициентов «затраты-эффективность» и «затраты-полезность» наблюдается при комбинированной терапии боцепревиром. В связи с чем, данная технология должна рассматриваться как доминирующая у больных гепатитом, ранее не получавших лечения. Инкрементальные коэффициенты показывают дополнительные затраты на год сохраненной жизни и дополнительный год качественной жизни. Мы видим, что затраты на QALY при терапии телапревиром составляют 137080 руб., 90 732 руб. и 75173 руб., что не превышает российский «порог готовности платить» (ПГП).

Таблица 6

Коэффициенты «затраты-эффективность», «затраты-полезность» и инкрементальные коэффициенты «затраты-эффективность» и «затраты-полезность» комбинированной терапии ХГС ПППД у больных, ранее не получавших лечения

В табл. 7 приведены данные клинико-экономического анализа в группе больных, ранее имевших неудачный опыт лечения ХГС.

Таблица 7

Результаты клинико-экономического анализа применения препаратов из группы ПППД в составе комбинированной терапии (с использованием пегилированных интерферонов и рибаверина) ХГС у больных, ранее имевших неудачный опыт терапии

Из данных табл. 7 мы видим, что терапия боцепревиром является менее затратной и более эффективной (достигается больше LYG и QALY), по сравнению с альтернативными схемами. Таким образом, терапия боцепревиром является строго доминирующей технологией у больных гепатитом С, имевшим ранее неудачный опыт терапии.

Выводы

Проведенный клинико-экономический анализ лечения хронического гепатита С показал, что наилучшее сочетание затрат и эффективности наблюдается при комбинированной терапии ПИ, Р и боцепревиром, как у больных не получавших ранее лечения, так и у имевших неудачный опыт лечения. Таким образом, комбинированная терапия с применением боцепревира является наиболее фармакоэкономически целесообразной, чем терапия телапревиром и симепрвиром.