Несмотря на общепризнанный факт этиологической роли микробного агента при остром эндометрите, вопрос о его значении в поддержании воспалительного процесса дискутабелен [14, 17, 22]. Обсуждение механизмов персистенции бактериально-вирусной инфекции отсылает к анализу иммунореактивности организма: длительное бессимптомное нахождение в слизистой свойственно низковирулентным микроорганизмам [3], активация локальных иммунопатологических процессов – агрессивным штаммам [1]. Полагают, что инфекты выступают источником постоянного антигенного раздражения, пусковым и поддерживающим воспалительную реакцию механизмом на фоне несостоятельности факторов местной противоинфекционной защиты [15, 29]. Парадоксальная общность антигенов персистирующих условно-патогенных представителей с тканевыми антигенами организма хозяина обеспечивает при взаимодействии индукцию аутоиммунных реакций, вторичный иммунодефицит и иммуносупрессию [50]. Особую роль в поддержании иммунодефицитного состояния отводят хронической вирусной инфекции генитального тракта [29].
Выяснение факторов, позволяющих инфектам избегать уничтожающего влияния иммунной системы, показало, что выделяемые микоплазмами адгезины, экзо- и эндотоксины, гемолизины, ферменты, протеазная активность по отношению к секреторному Ig A U. urealyticum нарушают барьеры местной защиты, способствуя колонизации нижних и верхних отделов мочеполового тракта другими инфектами [33, 37, 44]. Значительные изменения микроценоза вагинального биотопа – снижение количества обладающих иммунопротекторным влиянием лактобацилл на фоне прироста факультативных и облигатных анаэробов коррелирует с подавлением местной иммунореактивности у 30 % женщин [35].
Распознавание инфекций сопровождается активацией провоспалительных цитокинов, хемокинов и простагландинов [47], повышением антигенспецифического иммунитета и локальной продукцией IgG и IgA [31].
Роль иммунной системы в генезе инфекционно-воспалительных процессов органов репродукции стала рассматриваться относительно недавно [12, 27], и нюансы иммунологической перестройки при ХЭ остаются малоизученными. Улучшению иммунодиагностики ХЭ способствовал анализ параллелей, указывающих на нарушение гомеостаза – либо патологической активации иммунных механизмов, либо иммунодефицита, обусловливающих формирование очага хронического воспаления, аутоиммунных процессов и истощение функциональной активности фагоцитов [20].
В период обострения хронических воспалительных заболеваний органов малого таза авторы наблюдали как недостаточность, так и повышение количества регуляторных субпопуляций лимфоцитов, нарушение кооперационных связей между ними, постепенное снижение фагоцитарной функции микрофагов в зависимости от тяжести и длительности заболевания [8]. Вследствие ряда дефектов отдельных звеньев иммунной системы, высокой вирулентности и избыточного количества инфекционных агентов разворачивается сценарий атипичного воспаления [9]. Полагают, что токсические факторы микробных ассоциаций инициируют не только деструктивные изменения, но и подавление фагоцитарной активности лейкоцитов, что определяет развитие торпидных форм и фагоцитоз полиморфно-ядерными лейкоцитами преимущественно по типу незавершенной реакции [24].
Основанием для изучения роли иммунологических нарушений в генезе ранних репродуктивных потерь на фоне ХЭ стало положение об ослаблении компенсаторно-защитных механизмов, торможении процессов тканевой регенерации, препятствии имплантации и нормальному развитию беременности на фоне иммунной недостаточности на местном и системном уровнях [8].
Согласно данным J. Ju et al. [40], в патогенезе ХЭ принимают участие и TLR-рецепторы 4-го типа (TLR4), которые являются сигнальными трансдукторами центрального компонента первичного врожденного иммунного ответа на патогенное проникновение. Было выявлено, что TLR4 имеются в большом количестве в клетках эндометрия матки и могут быть ключевым звеном между ХЭ и иммунной системой [42]. Также, было обнаружено, что экспрессия MyD88, TRAF6 и TAK1 молекул способствует активации TLR4 в эндотелиальных клетках эндометрия в ответ на бактериальную инфекцию. В свою очередь TLR4, оказывает провоспалительный эффект через активацию NF-κB, тем самым облегчая его транскрипционную активность. Эти результаты позволяют предположить, что TLR4-зависимая NF-κB активация способствует воспалительной реакции при ХЭ [40].
Сообщения о взаимосвязи рецидивирующих потерь беременности с нарушением иммунорегуляторных механизмов (Th1/Th2) – сложной цепочки цитокинов, поддерживающей гомеостаз между эмбрионом и материнской иммунной системой, объясняют интерес к вариабельности цитокинового ряда в когортах с ранними репродуктивными потерями на фоне ХЭ [46]. Цитокины признаны медиаторами межклеточных взаимодействий и регуляторами иммунных реакций, инициирующими воспалительную реакцию и острофазовый ответ организма; доказано их участие в инвазии трофобласта и сосудистом ремоделировании [4]. Активация провоспалительной фракции цитокинов на ранних этапах эмбриогенеза свидетельствует о нарушении принципа локальности функционирования цитокиновой сети [36], что характерно при затяжных воспалительных и аутоиммунных процессах [39]. Избыточное количество провоспалительных цитокинов ведет к активации протромбиназы, обусловливая тромбозы, инфаркты трофобласта и его отслойку, и в конечном итоге, – прерывание беременности в I триместре. При сохранении беременности в дальнейшем формируется первичная плацентарная недостаточность [21].
Появились исследования, акцентирующие внимание на протективной роли прогестерона на пролонгирование беременности путем опосредованного влияния на систему цитокинов, причем его положительное влияние связывают не с прогестеронодонорной ролью [6], а способностью иммунного «переключения» системы Th-1/Th-2 на продукцию регуляторных противовоспалительных цитокинов [2].
Активацию цитокинов «опасного» профиля связывают с выраженной воспалительной реакцией на фоне персистенции инфекционных агентов [2]. Информативность оценки уровня провоспалительных цитокинов IL-1β, IL-6, IL-8 и TNF-α представлена при хронических воспалительных заболеваниях органов малого таза, причем содержание IL-6 значительно коррелировало с количеством лейкоцитов, нейтрофилов, С-реактивного белка [43]. Исходя из этих данных, C. Tortorella et al. [49] предложили комбинированную оценку ИЛ-6/ФНО-α, которая повышает диагностический потенциал выявления ХЭ.
Вместе с тем, сведения об изменении показателей системного иммунного ответа при ХЭ остаются противоречивыми и фрагментарными, кроме того, характеристика иммунных показателей в зависимости от инфицированности эндометрия и в отсутствие микробных агентов изобилует противоречивыми фактами [30].
Несмотря на значительное количество исследований, посвященных анализу иммунологических аспектов при ХЭ, состояние местного иммунитета эндометрия при инфекционном поражении слизистой оболочки матки продолжает оставаться дискуссионным [7, 23]. Присутствие иммунокомпенентных клеток в эндометрии и в децидуальной ткани оправдано необходимостью формирования иммунного барьера на пути бактериальных и других патогенных агентов [9]. Известно, что начальным этапом воспалительного процесса является медиаторная реакция, в результате которой происходит изменение микроциркуляции, хемотаксис лейкоцитов в зону повреждения, активация нейтрофилов и макрофагов [5]. В очаге воспаления активированные макрофаги являются источником синтеза цитокинов, активированных форм кислорода, перекиси водорода и запускают процесс перекисного окисления липидов с повреждением клеточных мембран [26]. Локальные иммунные изменения при ХЭ связывают с резкой активацией клеточных и гуморальных реакций воспаления, реализующейся в увеличении патологической лейкоцитарной инфильтрации эндометрия, количества Т-лимфоцитов, NK-клеток, макрофагов, в резком возрастании титра IgM, IgA, IgG [34]. Результат – нарушение плацентации, инвазии и развития хориона и, в конечном итоге, прерывание беременности [25]. В особенности это важно в отношении аутоиммунизации посредством белка теплового шока хламидий (HSP60), которая имеет место при восходящей хламидийной инфекции даже после эрадикации самого возбудителя [45]. Однако, некоторые звенья иммунной системы, в частности, TLR4 в комплексе с кластером дифференцировки 14 и MD-2, связывают липополисахариды, в том числе и хламидийный [40, 41, 48].
При этом иммунологические изменения в эндометрии (патологическая лимфоцитарная инфильтрация ткани, изменение фенотипического состава клеток, соотношения цитокинов Th1 и Th2 типов) являются в ряде случаев самостоятельным фактором нарушения процессов имплантации, плацентации, инвазии и развития хориона с развитием бесплодия и невынашивания беременности [38].
Длительная антигенная стимуляция иммунной системы приводит к ее функциональной перегрузке, истощению и развитию аутоиммунных реакций, вызывающих дополнительное повреждение ткани [26]. Хроническое воздействие противоспалительных цитокинов не ограничивается эндометрием, но поражает также и слизистую фаллопиевых труб, нарушая функцию их эпителия [32]. Замыкается патологический круг и процесс приобретает волнообразно-прогрессирующий характер [7].
Лейкоцитарная инфильтрация эндометрия сопровождается возрастанием титра провоспалительной фракции эндометриальных лимфоцитов, аутоантител к собственным тканям вследствие изменения антигенной структуры инфицированных клеток. Е.А. Михнина и соавт. [10] выделили из крови женщин с ХЭ и НБ аутоантитела к антигену клеток эндометрия, используя фракцию клеток стромы слизистой матки, однако слабая корреляция их содержания с уровнем антихламидийных антител класса G (г = + 0,32) и с сывороточным уровнем TNF-a (г = + 0,66) не отражала активности воспалительного процесса.
Наибольший интерес, по нашему мнению, заслуживают данные о вариабельности иммунных реакций в зависимости от морфотипа ХЭ [16, 28]. Наибольшая «угнетенность» иммунного ответа фигурирует при гиперпластическом варианте ХЭ за счет снижения всех фракций клеточного иммунитета [18]. Гиперреактивность иммунной системы при смешанном варианте ХЭ, особенно в присутствии микробных агентов, определяется активностью компонентов лейкоцитарного звена [11]. Мозаичность иммунологического ответа при гипопластическом макротипе ХЭ формируется угнетением факторов гуморальной защиты, натуральных киллеров и бактерицидной активности нейтрофилов наряду с проапоптической направленностью изменений [13, 19].