Scientific journal

International Journal of Applied and fundamental research

ISSN 1996-3955

ИФ РИНЦ = 0,593

В структуре онкологической заболеваемости России рак слизистой полости рта составляет 1,5 % от всех опухолей человека [2]. Во всем мире и в России отмечается рост заболеваемости при этой патологии. Несмотря на визуальность локализации почти у 70 % больных первично регистрируется III-IV стадия распространенности процесса с обширным поражением первичного очага и регионарных лимфоузлов [4]. Применение хирургического лечения в самостоятельном плане целесообразно лишь при незначительной распространенности опухолевого процесса [5, 9].

Основным методом лечения первично нерезектабельного РСПР является дистанционная гамматерапия (ДГТ) и полихимиотерапия. Однако, несмотря на все технические совершенствования, результаты лечения оказываются малоутешительны [3, 6, 10].

Среди дополнительно используемых нетрадиционных методов лечения перспективной представляется сонодинамическая терапия (СДТ), используемая в качестве радиомодифицирующего агента [8]. Установлено, что ультразвуковое воздействие (УЗВ) позволяет усилить повреждающее действие на опухоль и контроль над метастазированием, увеличить биодоступ лечебных препаратов к опухоли, в том числе к клеткам с множественной лекарственной устойчивостью [1].

На сегодняшний день возможности использования УЗ воздействия при химиолучевой терапии РСПР практически не изучены, что и определило цель нашего исследования.

Материалы и метолы исследования

Клинический материал, включающий 61 больного местно-распро-страненным РСПР Т2-4N0-2M0, разделен по вариантам лечения на основную группу – 31 человек, и контрольную – 30 больных. Группы сопоставимы по основным клиническим параметрам. Средний возраст больных -50,6 ± 3,9 лет Изолированное поражение тканей языка, переход процесса с языка на дно полости рта, очаги поражения в ретромолярной области и рак дна полости рта были установлено соответственно у 32,3; 19,4; 23,3 и 19,4 % больных основной группы и соответственно в 30; 13,3 ; 25,8 и 26,7 % случаях в контрольной. Единичные случаи локализации на слизистой щеки и твердого неба, выявлены в обеих группах пациентов.

Со стадией Т3-4N0M0 в основной группе было 58,1 % больных, в контрольной – 60,0 %; соответственно с Т2--4N1M0 – 32,3 % и 26,7 %; с Т4N2M0 – 10,5 и 13,4 %. Морфологическое строение опухоли у 95,1 % больных обеих групп было верифицировано как плоскоклеточный рак различной степени дифференцировки Основным методом лечения для всех больных была методологически идентичная ДГТ на аппарате «Theratron» с традиционно расщепленным курсом. Для пациентов обеих групп за 7-10 дней перед каждым этапом расщепленного курса ДГТ проводилась стандартная ПХТ: таксотером и цисплатином. Разовая очаговая доза (РОД) в 2,4 Гр, подводилась двумя фракциями по 1,2 Гр с интервалом между ними 5 часов. Больным в контрольной группе проводилась только ДГТ. А 31 пациенту основной группы при ДГТ в середине интервала между отдельными фракциями РОД на первичный очаг опухоли через день осуществлялась локальная СД-химиотерапия с использованием среднечастотного УЗВ (частота 0,88 МГц, I = 0,4-1,0 Вm/см2, время экспозиции 5-10 мин). Использовался аппарат для УЗВ – УЗТ-1.03У (сертификат соответствия №РООС RU.ИМ 18.ВО1660, паспорт тАЗ.863.013 ПС). В качестве цитостатика применяли 5 мг сухого платидиама «ex tempore», смешанного с 0,25 см3 стоматологического солкосерил-геля [7]. На первичный очаг на 1 этапе подводилась суммарная очаговая доза (СОД) 40 изоГр). На шейные лимфоузлы ДГТ проводилась один раз в день РОД 2,4 Гр до СОД 42 ± 2 изоГр. Затем проводился плановый 3-недельный перерыв в ДГТ. Статистическую обработку полученных данных проводили с использованием пакета прикладных программ Statistica 6,0 (StatSoft, USA). Оценку значимости различий средних значений показателя осуществляли с использованием t-критерия Стьюдента для независимых выборок. Статистические гипотезы считали достоверными при уровне значимости р < 0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

Противоопухолевый эффект различных вариантов лечения больных РСПР с использованием критериев клинической эффективности, рекомендованных Комитетом экспертов ВОЗ (2002), оценивался после завершения запланированного перерыва расщепленного курса облучения, т.е. после подведения СОД на уровне 42 + 2 изоГр.

Оценку клинического эффекта на основании результатов клинико-инструментального обследования, дополненных в ряде случаев данными морфологического исследования, проводил, как правило, онколог-хирург отделения опухолей головы и шеи.

Данные о степени регресса первичного рака слизистой полости рта в зависимости от варианта лечения представлены в табл. 1.

Таблица 1

Противоопухолевый эффект лечения больных с РСПР после I этапа лечения, абс.ч. ( %)

Примечание. * – достоверно при р < 0,05 между сравниваемыми группами.

Из представленных в табл. 1 данных, обращает на себя внимание высокая эффективность разработанного варианта лечения больных в основной группе с использованием на этапах ДГТ сонодинамической химиотерапии платидиаимом. Стабилизацию опухолевого процесса с уменьшением размеров опухоли от 25 до 50 % мы не учитывали в оценке клинического противоопухолевого эффекта.

Так, контролируемый общий клинический эффект после первого этапа ДГТ был зарегистрирован у 27 из 31 (87,1 %) больных из основной группы и только у 14 из 30 (46,6 %) в группе контроля (р < 0,05). При этом только в основной группе была объективно зарегистрированная полная регрессия опухолевого поражения. Это были 2 из 31 (6,4 %) больных с Т3N1M0 стадией рака языка и ретромолярной зоны. У них отмечена полная регрессия первичного очага и одностороннего метастатического поражения лимфоузлов. Случаев полной регрессии опухоли у больных контрольной группы на этом этапе лечения не зарегистрировано.

Частичный регресс опухоли ≥ 50 % при осмотре перед вторым этапом лечения установлен в 2 раза чаще у пациентов основной группы. Таких случаев было 25 из 31 (80,6 %) в основной группе и 14 из 30 (46,7 %, р < 0,05) в контроле. После индукционного курса химиотерапии и СОД на уровне 40 Гр в контрольной группе противоопухолевый эффект определялся, в основном, частичной резорбцией опухоли ≥ 50 % у 14 (46,7 %) больных и стабилизацией с уменьшение опухоли менее чем на 50 % от исхода у 9 из 30 (30,0 %) пациентов.

На этом этапе лечения в контрольной группе было выявлено 2 (6,6 %) случая прогрессии заболевания, в основной группе у 1 (3,2 %) пациента, имевшего рак языка с переходом на дно полости рта Т4N2M0. У этого больного после перерыва было выявлено дальнейшее распространение процесса с тотальным поражением всего тела языка. В контрольной группе у одного больного раком дна полости рта с переходом на тело языка Т4N1M0 после перерыва было обнаружено распространение процесса в виде появления метастаза в заушные лимфоузлы. Еще у одного пациента контрольной группы, имевшего рак дна полости рта с вовлечением альвеолярного отростка (Т4N2M0), при обследовании после перерыва было выявлено распространение на ретромолярную зону с выраженным тризмом. Запланированный курс лечения для этих больных продолжался.

При анализе морфологических изменений установлено, что после 1-го этапа лечения в основной группе существенно в 1,9 раз, чем до лечения и в 1,6 раз против контроля увеличилась доля стромы опухоли. При этом индекс повреждения паренхимы в основной группе составил 56,3, а в контроле в 2,4 раза меньше – 23,9 (р < 0.05). Митотическая активность клеток в основной групп снизилась протии фоновых показателей и данных в контроле соответственно в 3,9 и 1,9 раз (4,9 + 1,4 % против 19,0 + 1,1 % и 9,5 + 1,3 % – р < 0.05). В контрольной группе после лечения пласты раковых клеток располагались отграничено в фиброзной ткани, создавая впечатление гнездного строения. На поверхности опухоли отмечались отложения фибриноидных масс, инфильтрированных сегментоядерными лейкоцитами, имелись колонии дрожжеподобных грибов рода Candida. В основной группе встречались участки грануляционной ткани, богатой тонкостенными кровеносными сосудами, имелись признаки хронического воспаления стромы. Определялся выраженный фиброз, наблюдались фокусы клеток, представленные «клетками – тенями», с выраженными дистрофическими изменениями ядра и цитоплазмы.

Морфоиммуногистохимическое исследование в группе контроля после лечения выявило преобладание как пролиферативной, так и апоптотической активности клеток опухоли. Так, установлено сохранение высокого индекса пролиферации Ki-67 до 60-75 % всех клеточных слоев опухоли, наряду с этим обнаруживался и высокий апоптотический индекс – 50-65 % клеток всех слоев опухоли. Исследование образцов опухоли в основной группе больных, напротив, показало отсутствие пролиферативной и апоптотической активности клеток плоскоклеточного РСПР. Клетки базального слоя плоского эпителия вокруг опухоли экспрессировали Ki-67, p53 в 10-15 % площади и не отличались от нормальных показателей. Уровень маркера Ki-67 и экспрессия мутагенного гена р 53 про сравнению с исходными данными в контрольной группе снизились лишь в 1,3 и в 1,5 раз соответственно, а в основной группе соответственно в 7,1 и 6,5 раз (р < 0,05).

Как было указано выше, все больные, вошедшие в наше исследование, были при первичном осмотре хирурга признаны нерезектабельными по степени распространенности опухолевого процесса либо из-за сопутствующей соматической патологии или же ввиду отказа больных от операции и, в силу этого, им было рекомендовано лучевое лечение.

После I этапа облучения, при явке больных на контрольный осмотр все пациенты обязательно повторно консультировались хирургом. Пациентам с выраженным клиническим эффектом – полная регрессия опухоли или частичная резорбция на уровне 60–80 %, по мнению хирурга-онколога, могло быть выполнено радикальное оперативное вмешательство, включающее иссечение первичного очага поражения и 2-стороннюю лимфаденоэктомию.

В табл. 2 представлены данные о частоте случаев резектабельности больных уже после I этапа облучения с СОД 40 Гр.

Таблица 2

Резектабельность больных РСПР после I этапа ДГТ, абс. ч. ( %)

Примечание. * – достоверно при р < 0,05 между сравниваемыми группами.

Из данных табл. 2 видно, что резектабельность больных в основной группе уже после I этапа ДГТ, дополненной УЗ-ХТ оказалась существенно в 1,9 раз выше, чем в контрольной группе, где проводилась аналогичная ДГТ с тем же уровнем дозовой нагрузки. Так, в основной группе после этого этапа лечения процесс оказался резектабельным у 14 из 31 (45,2 %) и было прооперировано 9 человек. В контрольной группе возможность проведения оперативного пособия появилась у 7 из 30 (23,3 %, р < 0,05) и было прооперировано 2 пациента. Остальные больные – 5 из 14 в основной группе и 5 из 7 в контроле отказались от операции по разным причинам, в основном, из-за страха перед операцией и ее последствиями. При отказе больных от хирургического лечения лучевую терапию продолжали по ранее намеченным схемам лечения и с подведением на первичный очаг опухоли полной курсовой дозы на уровне 60–70 изоГр.

Выводы

Проведенный анализ противоопухолевой эффективности убедительно свидетельствует о выраженных преимуществах использования на этапах ДГТ дополнительного варианта введения химиопрепаратов с помощью ультразвукового воздействия.