Scientific journal

International Journal of Applied and fundamental research

ISSN 1996-3955

ИФ РИНЦ = 0,593

Препараты факторов свертывания крови (ФСК) используются в качестве заместительной терапии при дефиците эндогенных факторов свертывания крови в организме человека. По данным Всемирной федерации гемофилии (ВФГ), количество больных, страдающих гемофилией в мире, приближается к 500 тысячам человек, в том числе в России – около 14 000 человек [5]. Наиболее распространенные виды гемофилии связаны с дефицитом плазменного антигемофильного глобулина А (фактор VIII) или плазменного тромбопластинового компонента (фактор Кристмаса, фактор IX).

Для лечения гемофилии различных этиологий применяют препараты плазменных или рекомбинантных факторов крови в виде концентрированных монопродуктов или комплексных препаратов, включающих несколько факторов свертывания.

Концентраты ФСК, полученные из плазмы крови человека по данным ВФГ характеризуются высокой степенью клинической эффективности и представляют наименьшую опасность для применения у пациентов [5].

Преимуществом и отличительной особенностью плазменных факторов по сравнению с их рекомбинантными аналогами является гомологичность активных компонентов, входящих в состав препарата, что снижает риск развития аллергических реакций при их применении.

В Российской государственной фармакопее XIII издания представлены требования к оценке качества плазменных ФСК [3]. В то же время действующие нормативные документы, отражающие критерии оценки эффективности отдельных препаратов крови, вирусной безопасности плазменных продуктов и риск трансмиссионных заболеваний не содержат единых требований к объему и содержанию инструкций по медицинскому применению (ИМП). В связи с этим показания по применению данные препаратов, а также информация об их безопасности, могут значительно отличаться в отношении для плазменных ФСК одной группы, разработанных и зарегистрированных различными производителями. Учитывая это, анализ имеющейся информации и гармонизация требований, предъявляемых к качеству, эффективности и безопасности плазменных ФСК является актуальной задачей.

Цель данного исследования – проведение аналитический обзора номенклатуры плазменных ФСК, зарегистрированных в Российской Федерации, анализа имеющейся информации об эффективности и безопасности данных препаратов, проведенный на основании действующих инструкций по медицинскому применению, нормативно-технической документации по оценке безопасности лекарственных препаратов биологического происхождения.

На сегодняшний день в Российской Федерации зарегистрировано 24 препарата плазменных ФСК (таблица).

Зарегистрированные препараты плазменных факторов свертывания крови

Из всех применяемых плазменных препаратов ФСК к препаратам отечественного производства относятся 3: Агемфил А, Агемфил В и Криопреципитат, выпускаемый производителями 8 регионов России (Самара, Белгород, Уфа, Астрахань, Оренбург, Воронеж, Мордовия, Краснодар). Остальные препараты ФСК, из числа плазменных (Коэйт-ДВИ, ЛонгЭйт, Октанат, Фанди, Бериате, Гемоктин, Эмоклот Д.И., Гемофил М, Иммунат, Октанайн, Мононайн, Анимафикс, Репленин-ВФ, Иммунин, Вилфактин, Гемате П, Вилате, Протромплекс, Уман Комплекс Д.И., Фактор VII), производятся зарубежными компаниями (США, Германия, Италия, Австрия, Испания, Нидерланды, Великобритания, Швеция, Франция).

Большинство из указанных препаратов ФСК человека внесены в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов для оказания медицинской помощи и включены в федеральную программу «Семь нозологий» [1, 2].

Наиболее часто в практическом здравоохранении для остановки кровотечения при гемофилии А используются плазменные концентраты фактора VIII высокой степени очистки: Иммунат, Коэйт-ДВИ, Эмоклот, Гемоктин, Октанат, Бериате, Гемофил М. При гемофилии В чаще применяют плазменные концентраты фактора IX – Аймафикс-ДИ, Уман-комплекс-ДИ, Иммунин, Октанайн, Агемфил-В, Мононайн [4].

В соответствии с руководствами мировых регуляторов ЕМА и FDA основными факторами риска применения плазменных факторов являются вирусная контаминация и трансмиссивные заболевания, а также остаточное содержание в препарате нецелевых примесных компонентов плазмы (6, 13). В связи с этим возникает необходимость о представлении информации о возможных рисках применения препаратов ФСК следует привести в соответствующих разделах ИМП.

ФАКТОР VII.

Фактор свертывания крови VII – витамин К-зависимый фактор нормальной человеческой плазмы, активирует факторы свертывания крови IX и X, в результате чего последовательно образуются факторы IХа и Ха. Применение данного препарата может временно устранить дефект свертывания крови у больных с дефицитом фактора VII [10, 12].

Препарат Фактор VII был изначально разработан для применения при кровотечениях, осложняющих течение гемофилии у пациентов с аллоантителами (ингибиторами) в отношении экзогенного фактора VIII или IX. В настоящее время препарат успешно используется в клинической практике. При этом FDA расценивает препарат для больных с гемофилией как орфанный [12].

Фактор свертывания крови VII показан для применения в следующих случаях:

– профилактика и лечение нарушений свертывания крови, вызванных изолированной наследственной недостаточностью фактора VII;

– профилактика нарушений свертывания крови, вызванных изолированной наследственной недостаточностью Фактора VII при кровотечениях в анамнезе и остаточном уровне фактора VII ниже, чем 25 % от нормального содержания (0,25 МЕ/мл).

Применение препарата не рекомендовано «детям до 6 лет», ввиду отсутствия результатов клинических исследований в данной возрастной группе [10].

При лечении больных препаратом Фактор VII существует риск возникновения тромбоза или диссеминированного внутрисосудистого свертывания, в связи с этим за пациентами необходимо установить медицинское наблюдение. Из-за риска тромбоэмболических осложнений следует соблюдать осторожность при применении более высоких доз препарата.

Рекомендуемые дозировки препарата Фактор VII являются ориентировочными и не подтверждены результатами клинических исследований. Отсутствие конкретных оценочных показателей, характеризующих состояние предполагаемого риска кровотечения и тромбоэмболических осложнений, затрудняет проведение адекватных мероприятий по профилактике и лечению нарушений свертывания крови, вызванных изолированной наследственной недостаточностью фактора VII.

ФАКТОР VIII.

ФСК VIII – циркулирует в крови в виде комплекса из трех субъединиц, участвующего в формировании коагуляционной активности VIII К, основного антигенного маркера VIII АГ и фактора Виллебранда VIII (фВ). Введение препаратов ФСК VIII обеспечивает увеличение содержания специфического белка плазмы – фактора VIII свертывания крови и временно устраняет дефект гемокоагуляции у больных с гемофилией А при наследственной и приобретенной формах, обусловленных сниженным содержанием или отсутствием VIII фактора в плазме крови [7].

К препаратам фактора свертывания крови VIII относятся 22 препарата, из которых 17 плазменных. Перечень плазменных препаратов факторов свертывания крови представлен препаратами отечественного производства: Криопреципитат и Агемфил А, а также препаратами зарубежного производства: Коэйт-ДВИ, ЛонгЭйт, Фанди, Бериате, Гемоктин, Эмоклот Д.И., Гемофил М, Иммунат (см. табл.).

В соответствии с имеющимися рекомендациями в руководствах ВФГ, ЕМА и действующими ИМП [5, 7] препараты фактора свертывания крови VIII показаны для применения в следующих случаях:

– лечение и профилактика кровотечений у больных классической гемофилией (гемофилия А);

– приобретенная коагулопатия с ингибиторами к фактору VIII.

Перечень показаний для отечественного препарата Агемфил А несколько шире и включает: лечение и профилактику кровотечений при проведении экстренного или планового хирургического вмешательства, а также при кровотечениях другой этиологии, при которых имеется резкое уменьшение содержания фактора VIII в плазме.

Для препарата Криопреципитат дополнительно указана в качестве показаний к применению болезнь Виллебранда-Юргенса. Вместе с тем эффективность препарата Агемфил при лечении этого заболевания не оценивалась. В ИМП препарата Бериате его применение не показано при болезни Виллебранда-Юргенса в связи с отсутствием в препарате VIII фВ в терапевтических концентрациях.

Отдельные препараты фактора VIII, например отечественный препарат Агемфил А, имеют возрастные ограничения по применению, что связано с отсутствием информации об эффективности и безопасности препарата для детей.

При сопоставлении действующих ИМП для зарубежных и отечественных препаратов, обращают на себя внимание различия, с объема информации, представленной в разделах, характеризующих безопасность применения препаратов фактора VIII. В частности для препарата Гемофил М раздел ИМП «Противопоказания» содержит информацию о противопоказаниях применения препарата при чувствительности к мышиному белку, что связано с технологией получения препарата. В ИМП отечественный препарата Агемфил А противопоказания ограничиваются индивидуальной непереносимостью. Для Криопреципитата дополнительно указывается на необходимость использования глюкокортикостероидных препаратов и проведение контроля частоты сердечных сокращений до и после инфузии препарата.

Для других препаратов ФСК VIII разделы «Противопоказания» и «Особые указания» в ИМП также имеют некоторые особенности по объему и содержанию.

ФАКТОР IX.

Фактор свертывания крови IX оказывает гемостатическое действие, повышает концентрацию фактора IX в плазме, восстанавливает гемостаз у пациентов с его дефицитом. Активная форма фактора IX – фактор IXa – в комбинации с фактором VIII активирует фактор Х, который способствует переходу протромбина в тромбин и образованию фибринового сгустка. Увеличивает концентрацию в плазме витамин K-зависимых факторов коагуляции (II, VII, IX и X). При уменьшении плазменного фактора IX ниже 5 % от нормы резко возрастает риск спонтанных геморрагий, а содержание выше 20 % от нормы обеспечивает удовлетворительный гемостаз [5, 8].

В данную группу входят 7 препаратов, из которых 6 плазменных: Октанайн , Мононайн, Аимафикс, Репленин-ВФ, Иммунин и один – Агемфил В – отечественного производства.

В соответствии с рекомендациями руководств ВФГ, ЕМА и действующими ИМП [5, 8] препараты фактора свертывания крови IX применяются по следующим показаниям:

– лечение и профилактика кровотечений у пациентов с гемофилией В;

– приобретенный дефицит фактора IX.

При этом в ИМП препарата факторов свертывания крови IX отечественного производства не включено показание: приобретенный дефицит фактора IX. В ИМП зарубежных препаратов данной группы перечень показаний соответствует рекомендациям ЕМА.

Обращают на себя внимание различия в изложении разделов «Противопоказания» и «Особые указания» для отечественного и зарубежного препарата «Мононайн». В ИМП препарата Агемфила В указаны синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдром), острый тромбоз, острый инфаркт миокарда, дефицит фактора VII, острая печеночная недостаточность. Противопоказания для препарата «Мононайн» ограничиваются риском тромбоза и ДВС-синдромом.

ФАКТОР ВИЛЛЕБРАНДА.

Фактор Виллебранда восстанавливает адгезию тромбоцитов к сосудистому субэндотелию на месте повреждения, обеспечивая первичный гемостаз, что проявляется в уменьшении времени кровотечения. Фактор Виллебранда способствует отсроченной коррекции сопутствующего дефицита фактора VIII (продуцируемого организмом пациента), стабилизирует содержание этого фактора, предотвращая его быструю деградацию [5, 9].

Эти факторы представляют различные по структуре гликопротеины, которые циркулируют в крови в форме нековалентно связанного комплекса. Оба фактора необходимы для нормального гемостаза. Активированный фактор VIII является кофактором активации фактора коагуляции IX, который в свою очередь активирует фактор Х. Фактор Виллебранда способствует, за счет образования комплекса с фактором VIII, увеличению времени циркуляции последнего в крови. Кроме того, фактор Виллебранда имеет самостоятельное значение в системе гемостаза, увеличивая сродство тромбоцитов к коллагену, что приводит к их агрегации в области повреждения сосуда. Дефицит фактора VIII и фактора Виллебранда приводит к развитию двух различных наследственных заболеваний: гемофилии А и болезни Виллебранда.

В Российской Федерации зарегистрированы 4 комбинированных плазменных препарата фактора Виллебранда и фактора VIII зарубежного производства.

Препараты фактора Виллебранда применяются в соответствии с рекомендациями руководств ВФГ и ЕМА [5, 9] по следующим показаниям:

– лечение и профилактика кровотечений у пациентов с болезнью Виллебранда, в т.ч. применение перед плановым и экстренным хирургическим или инвазивным вмешательством для уменьшения кровопотери;

– лечение и профилактика кровотечений или кровопотери во время операций у пациентов с болезнью Виллебранда, если монотерапия с десмопрессином не эффективна или противопоказана.

ФАКТОРЫ СВЕРТЫВАНИЯ КРОВИ II, VII, IX и X В КОМБИНАЦИИ (ПРОТРОМБИНОВЫЙ КОМПЛЕКС).

Применение препарата протромбинового комплекса человека обеспечивает увеличение уровней витамин К-зависимых факторов свертывания в плазме и может временно устранить коагуляционные нарушения у пациентов с недостаточностью одного или нескольких этих факторов, входящих в состав препарата [5].

Препараты протромбинового комплекса в соответствии с рекомендациями ВФГ и ЕМА применяются по следующим показаниям [5, 11]:

– лечение и профилактика кровотечений у пациентов с приобретенными дефицитами факторов свертывания крови, входящих в состав протромбинового комплекса;

– врожденные дефициты одного из витамин К-зависимого фактора свертывания крови в тех случаях, когда препарат очищенного специфического фактора свертывания крови недоступен;

– предоперационная профилактика при приобретенном или врожденном дефиците протромбинового комплекса.

К противопоказаниям препаратов протромбинового комплекса относятся:

– повышенная чувствительность к активным ингредиентам или к любому из вспомогательных веществ;

– аллергическая реакция на гепарин в анамнезе;

– гепарин-индуцированная тромбоцитопения;

Также для препарата Уман Комплекс Д.И. в ИМП имеется информация применения с осторожностью у новорожденных детей, а также при заболеваниях печени (без указания этиологии) и при инфаркте миокарда в анамнезе. Для аналогичного препарата Коаплекс такая информация в ИМП отсутствует.

Заключение

На российском рынке представлены все основные группы плазменных факторов свертывания крови, зарегистрированные в мире. Оценка их качества и основных показателей (активности, подлинности и чистоты) проводится в соответствии с частными фармакопейными статьями, а безопасность гарантируется наличием государственной системы обращения препаратов крови, обеспечивающей соблюдение надлежащих условий при разделении, хранении и транспортировке плазмы, скрининг доноров крови, в том числе оценка риска заражения прионами, выполнением современных требований по обеспечению вирусной безопасности препаратов крови [6, 13].

В тоже время отсутствие единых требований приводит к несогласованности объема и полноты информации, терминологии действующих ИМП препаратов ФСК, информирующих пациента и врача об эффективности и безопасности применения того или иного препарата. Выработка требований к эффективности и безопасности плазменных ФСК, гармонизация действующих ИМП необходимы для обеспечения возможности обоснованного выбора того или иного препарата с целью лечения пациентов разных возрастных групп, имеющих различный анамнез и степень тяжести заболевания.