Научный журнал

Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований

ISSN 1996-3955

ИФ РИНЦ = 0,593

• Авторы
• Резюме
• Файлы
• Ключевые слова
• Литература

Городецкая Г.И. 1 Архипов В.В. 1 Журавлева М.В. 1 Кукес В.Г. 1 Прокофьев А.Б. 1 Родина Т.А. 1 Сереброва С.Ю. 1 Соколов А.В. 1 Ших Е.В. 1

---

1 ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения Российской Федерации

В статье рассматривается проблема замены препаратов тиоктовой кислоты (ТК), ко­торые могут проявлять терапевтическую неэквивалентность. Результаты лечения такими препаратами могут отли­чаться. Представлены данные клинических исследований эффективности и безопасности препара­тов ТК. Влияние вспомогательных веществ на эффективность и безопастность препаратов ТК для перорального применения, связано с содержанием во многих препаратах лактозы. При ферментопатиях (дефицит лактазы) нарушение переваривания лактозы приводит к бактериальной ферментации, влияет на осмос и ускоряет перистальтику, что, в свою очередь, сокращает время контакта между лактозой и ферментами и далее уменьшает гидролиз лактозы. Конституциональная лактазная недостаточность в России составляет 16–18 %.Необходимо совершенствовать систему координации производства и клинического использования препаратов ТК, что в перспективе позволит добиться соответствия воспроизведенных препаратов референтным препаратам.

Статья в формате PDF

1968 KB

взаимозаменяемость

биоэквивалентность

терапевтическая эквива­лентность

воспроизведенные препараты

препараты тиоктовой кислоты

1. Романов Б.К., Бунятян Н.Д., Олефир Ю.В., Бондарев В.П., Прокофьев А.Б., Ягудина Р.И. и др. Рекомендации по порядку определения взаимозаменяемости лекарственных препаратов. Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. 2015; 2: 3-8.

2. Padmalayam I., Hasham S., Saxena U., Pillarisetti S. Lipoic acid synthase (LASY): a novel role in inflammation, mitochondrial function, and insulin resistance // Diabetes. 2009;58(3):600-608.

3. Midaoui A.E., Elimadi A., Wu L. et al Lipoic acid prevents hypertension, hyperglycemia, and the increase in heart mitochondrial superoxide production // Am J Hypertens. 2003;16 (3):173-179.

4. «Порочный круг» взаимосвязи перекисного окисления липидов и окислительной модификации белков у больных сахарным диабетом 2 типа / О.В. Занозина, Ю.А. Сорокина, Н.Н. Боровков, Т.Г. Щербатюк // Медицинский альманах. – 2013. – № 6. – С. 167–170.

5. Packer L., E.H. Witt, and H.J. Tritschler. 1995. Alpha-Lipoic acid as a biological antioxidant. Free Radic Biol Med 19(2):227–250.

6. URL: http://мкб-10.рф/kody-mkb-10.

7. Карлович Т.И., Ильченко Л.Ю. Альфа-липоевая кислота в гепатологии. Трудный пациент. – 2008. – № 11. – С. 43–46.

8. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М. Медицина, 1984, том 2, с.28

9. Ziegler D., Hanefeld M., Ruhnau K.J., Gries F.A. And the ALADIN Study Group. Treatment of symptomatic peripheral neuropathy with the anti-oxidant a-lipoic acid. Diabetologia. – 1995. – vol. 38. – p. 1425-1433.

10. Корпачев В.В., Борщевская М.И. Лекарственные формы тиоктовой кислоты. Проблеми ендокринної патології, 2006; 1:74-86.

11. Ametov A., Barinov A., O’Brien P., Dyck P.J., Herman R., Litchy W.J., Low P.A., Kozlova N., Nehrdich D., Novosadova M., Reljanovic M., Samigullin R., Schuette K., Strokov I., Tritschler H.J., Wessel K., Yakhno N., Ziegler D. The sensory symptoms of diabetic polyneuropathy are improved with -lipoic acid: the SYDNEY trial. Diabetes Care 26:770–776, 2003.

12. Hermann R., Niebch G., Borbe H.O., et al. Enantioselective pharmacokinetics and bioavailability of different racemic alpha-lipoic acid formulations in healthy volunteers. Eur J Pharm Sci. 1996; 4:167–174.

13. Биофармацевтические аспекты технологии лекарственных средств и пути модификации биодоступности / С.Б. Сеткина, О.М. Хишова // Вестник ВГМУ 2014. – Т. 13, № 4. – С. 162-172.

14. MMW Special № 223 with Copyright Urban @ Vogel GmbH, Munchen, Germany, 2008.

15. Poh Z.X. and Goh K.P. A current update on the use of alpha lipoic acid in the management of type 2 diabetes mellitus. Endocrine, Metabolic & Immune Disorders Drug Targets. 2009; 9(4):392-398.

16. Ladas S., Papanikos J., Arapakis G. 1982 Lactose malabsorption in Greek adults: correlation of small bowel transit time with the severity of lactose intolerance. Gut 23: 968-973.

17. Бельмер С.В., Мухина Ю.Г., Чубарова А.И. и др. Непереносимость лактозы у детей и взрослых // Вопросы детской диетологии. – 2004. – Т. 2. № 1. – С. 101–103.

18. Eadala P., Waud J.P., Matthews S.B., Green J.T., Campell A.K. 2009 Quantifying the ‘hidden’ lactose in drugs used for the treatment of gastrointestinal conditions. Aliment Pharmacol The. 29: 677-687.

В соответствии с Федеральным законом от 22 декабря 2014 г. N 429 взаимозаменяемым лекарственным препаратом является лекарственный препарат с доказанной терапевтической эквивалентностью или биоэквивалентностью в отношении референтного лекарственного препарата, имеющий эквивалентные ему качественный состав и количественный состав действующих веществ, состав вспомогательных веществ, лекарственную форму и идентичные путь введения и способ применения, произведенные в соответствии с требованиями правил надлежащей производственной практики.

Референтный лекарственный препарат должен отвечать двум требованиям: быть зарегистрированным в Российской Федерации первым из всех возможных аналогов и его качество, эффективность и безопасность должны быть доказаны на основании результатов доклинических исследований лекарственных средств и клинических исследований лекарственных препаратов, проведенных в соответствии с требованиями части 3 ст. 18 Федерального закона от 12.04.2010 № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» [1].

Тиоктовая кислота (ТК) (Thioctic acid) или Альфа-липоевая кислота (Alpha-lipoic acid), Липоевая кислота была выделена из экстрактов говяжьей печени в 1951 году, с 1952 года производится ее синтез. У здорового человека потребности в ТК составляют 1 – 2 грамма в сутки. ТК в организм поступает из пищи (говядина, печень, дрожжи, картофель), эндогенный синтез в норме осуществляется кишечной микрофлорой. В организме человека содержание ТК в норме составляет 1-50 нг/мл. ТК – естественный коэнзим митохондриального комплекса, катализирующего окислительное декарбоксилирование α-кетокислот (пирувата и α-кетоглутарата), то есть регулирует аэробные процессы энергообразования в клетке, связанные с окислением углеводов и жиров. ТК влияет на перекисное окисление липидов в митохондриях и микросомах, в виде дигидролипоевой кислоты участвует в каскаде восстановления антиоксидантов (аскорбиновая кислота, глутатион, коэнзим Q10 и витамин Е) с использованием ионов железа и меди. У животных с экспериментальным сахарным диабетом (СД), ожирением и инсулинорезистентностью определяется дефицита синтетазы ТК, что ведет к снижению синтеза эндогенной ТК с активацией маркеров воспаления (фактора некроза опухолей – α (TNF-α), моноцит-хемоаттрактивного протеина-1 (MCP-1), в результате происходит рост перекисного окисления липидов и усиление окислительной модификации белков [2]. Введение ТК восстанавливает антиоксидантный потенциал, ускоряет окисление глюкозы, ее фосфорилирование, гликолиз [3]. ТК как в эксперименте, так и у больных СД сдвигает спектр липидов в сторону ненасыщенных жирных кислот, обеспечивая синтез белка, накоплению гликогена в печени, обладает антигипергликемическим, антигипертензивным эффектами и, нормализуя образование митохондриального супероксида аниона, блокирует образование конечных продуктов гликирования, снижает инсулинорезистентность [4]. Уникальность ТК в том, что она может существовать как в окисленной, так и в восстановленной форме, проявляя как липофильные (липоевая кислота), так и гидрофильные (дегидролипоевая кислота) свойства [5]. Синтезированная ТК представляет собой смесь сферических R(+) и S(-) изомеров, хорошо растворяющихся как в воде, так и в липофильных растворителях. При поступлении в организм ТК восстанавливается в основном из R(+)-изоформы до дигидролипоевой кислоты, которая и обеспечивает основные терапевтические эффекты. Дигидролипоевая кислота не используется в качестве лекарственного препарата, т. к. при хранении легко окисляется. Липофильность обеспечивает проникновение ТК через биологические мембраны и гистио-гематические барьеры, в первую очередь, гематоэнцефалический барьер.

Применение препаратов тиоктовой кислоты

С 50–60 годов 20 века ТК используется при заболеваниях печени (острый гепатит А, хронический гепатит, жировая дегенерация печени, фиброз и цирроз печени), при токсическом поражении (действие металлов, яд грибов), при полинейропатии (диабетическая, алкогольная), при гиперлипидемии, атеросклеротической болезни сердца [6, 7]. В регистрационных документах ТК входит в разные фармакологические группы: гепатопротекторы, метаболики, гиполипидемические средства.

Таблица 1

Состав препаратов ТК для перорального применения, зарегистрированных в России

Таблица 2

Состав препаратов ТК для парентерального применения, зарегистрированных в России для лечения диабетической и алкогольной нейропатии

Первоначально препараты ТК применялись в относительно небольших суточных дозах как для приема внутрь (дозе 75 мг – 150 мг), так и в растворе для внутримышечного введения (0,01 – 0,02 г) [8]. В России с 1984 года зарегистрированы и применяются препараты для лечения интоксикаций, заболеваний печени.

В 90-х годах эффекты ТК в лечении периферической и кардиоваскулярной автономной нейропатии у пациентов с сахарным диабетом (СД) были изучены в ходе рандомизированного, двойного слепого, многоцентрового, плацебо-контролируемого исследования ALADIN (Alpha-Lipoic Acid in Diabetic Neuropathy). В 1997 году препарат зарегистрирован в России. Наличие доказательной базы позволило препарату ТИОКТАЦИД 600 Т МЕДА Фарма ГмбХ и Ко.КГ (Германия) в форме для внутривенного введения стать референтным препаратом Тиоктовой кислоты.

Исследования ALADIN привело к пересмотру рекомендаций. Это трехнедельное исследование было проведено на 328 больных диабетом 2 типа с диабетической нейропатией (ДНП). Препарат трометамоловой соли ТК исследовался в форме для внутривенных инфузий в трех разных дозах (100 мг, 600 мг или 1200 мг). Участники исследования были рандомизированы либо по этим трем группам, либо в группу плацебо-контроля. Интенсивность и частота возникновения боли и других вариантов сенсорных нарушений оценивались с помощью анкет, заполнявшихся в начале исследования и в ходе наблюдения. Порог вибрационной чувствительности определялся с помощью камертона, кроме этого оценивалась тепловая чувствительность. Эффективность ТК в дозе 100 мг была на уровне группы плацебо-контроля, в то время как эффект больших доз был значительно более мощным по всем параметрам. Дозы ТК в 600 и 1200 мг приводили к ослаблению сенсорных нарушений любого происхождения, а также боли. При обеих этих дозах было отмечено значительное улучшение тепловой чувствительности, нормализация порога вибрационной чувствительности. Доля больных, у которых был зарегистрирован ответ на применение ТК, была максимальной (82,5 %) в группе, получавшей ежедневно дозу в 600 мг. При этом эффективность дозы в 1200 мг ежедневно не превосходила таковую дозы в 600 мг; однако, при первом дозовом режиме в значительной степени была повышена частота гастроинтестинальных побочных эффектов. Доза в 600 мг оказалась эффективной и хорошо переносилась, а вызываемые ею побочные эффекты по частоте не превышали уровень группы плацебо-контроля [9].

Сравнительное изучение трометамоловой и этилендиаминовой солей ТК было проведено в двойном слепом плацебоконтролируемом перекрестном исследовании. При этом не было замечено нежелательного системного действия. Однако анализ местных побочных реакций показал, что инъекционная форма этилендиаминовой соли достоверно уступала (р = 0,016) лекарственной форме трометамоловой соли. Больные чаще жаловались на боль и другие расстройства чувствительности, а также местное раздражение при инъекции после назначения этилендиаминовой соли. Из всех стабилизаторов, применяемых для изготовления лекарственных форм ТК, наимение токсичным является меглюмин. Солюбилизатором (поверхностно – активное вещество) в препаратах ТК является полиэтиленгликоль (макрогол). Он формирует обратимые комплексы с активными субстанциями, повышая их растворимость и делая возможным повысить их растворимость. Полиэтиленгликоли с молекулярной массой до 600 смешиваются с водой в любых отношениях. Они обладают выраженной низкой острой и хронической токсичностью, которая ниже глицерина. Не проявляют эмбритоксичности. Полиэтиленгликоли могут рассматриваться, как практически нетоксичные вещества [10].

С препаратом Тиоктацид для внутривенного введения и для приема внутрь было проведено целый ряд исследований: ALADIN I, ALADIN II, ALADIN III, ORPIL, NATHAN, DECAN, SYDNEY, подтвердивших эффективность и безопасность ТК [11].

Таблица 3

Клинико – фармакологические параметры препаратов ТК для перорального применения, зарегистрированных в России для лечения диабетической и алкогольной нейропатии

Максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) после приема 1 таблетки ТК быстрого высвобождения составляет 4 мкг/мл, время ее достижения – 25–30 мин, т.е. к моменту приема пищи ЛВ уже в крови

Клиническая фармакология препаратов ТК

В 1996 году было проведено исследование на здоровых добровольцах препаратов ТК для перорального применения. Сравнивались клинико – фармакологические параметры после приема эталонного раствора ТК и таблетированной формы ТК. Это было вызвано тем, что смесь сферических R(+) и S(-) изомеров, из которых состоит обычная таблетированная форма ТК, при всасывании не создавала концентрации, необходимой для получения желаемого терапевтического эффекта. В данном случае проблема сфероизомеров суммировалась с эффектом первого прохождения через печень [12]. Это позволило отнести ТК к веществам с критической биодоступностью или критическим типом влияния параметров растворения на биодоступность и терапевтический эффект [13].

Известно, что еда значительно ухудшает всасывание ТК при пероральном приеме, поэтому такие препараты рекомендовано принимать более, чем за 30 минут до еды, чтобы избежать возможной «потери» лекарственного вещества (ЛВ), происходящей при взаимодействии с пищей. Для ТК свойственны значительные колебания времени достижения пиков максимальной концентрации в плазме крови, с существенным выходом времени пиков концентрации за пределы 30 минут, причем существенная разница наблюдается не только между пациентами, но и у одного пациента при приеме им ТК в разные дни терапии. С учетом этих особенностей фармакокинетики ТК достижение терапевтической концентрации и лечебные эффекты ТК становятся трудно прогнозируемыми, а рекомендованная дозировка сложно определяемой. При этом увеличение дозы перорального препарата ТК на случай непредсказуемой «потери» ЛВ при взаимодействии ТК с пищей также не представляется целесообразным из-за дозозависимых побочных эффектов ТК со стороны ЖКТ. Решением проблемы стало создание препарата ТК с быстрым высвобождением – Тиоктацид БВ (производство Меда), который представляет собой оптимизированную лекарственную форму ТК для перорального применения. Технология HR (англ. high release – быстрое высвобождение) обеспечивает повышенную скорость растворения и всасывания ТК при приеме препарата внутрь, что позволяет избежать высокой вариабельности концентрации ТК в плазме крови, смещая пики максимальной концентрации в плазме крови после приема 1 таблетки ТК быстрого высвобождения к интервалу до 30 минут (рисунок). Технология HR одновременно позволяет предупредить и нежелательное взаимодействия ТК с пищей, так как при приеме Тиоктацида БВ за 30 мин до еды всасывание ТК к моменту приема пищи уже полностью завершено.

Относительная биодоступность ТК в форме Тиоктацида БВ более 60 %, что также является улучшенным показателем по сравнению с другими пероральными препаратами ТК (30 % – 40 %). Абсолютная биодоступность составляет 20 %, Т1/2 – 25 мин. Таким образом, при пероральном приёме наблюдается разница в биодоступности и интериндивидуальная вариабельность обычной формы (59 %) по сравнению с формой таблеток быстрого высвобождения (22 %) [14]. Основные пути метаболизма ТК – окисление и конъюгация. Эти характеристики при доказанной эффективности объясняют, почему, несмотря на то, что в исследованиях не было показано значительного накопления препарата в тканях, а плазменные уровни свободной ТК после перорального применения практически ничтожны ввиду высокой скорости клиренса, ТК способна проявлять свои мощные антиоксидантные свойства, по сути, с момента всасывания. Из-за своих гидрофобных и гидрофильных признаков ТК работает в гидрофильных (цитоплазма и плазма крови) и гидрофобных (клеточная мембрана и липопротеины) средах. ТК в незначительных количествах и ее метаболиты (80–90 %) выводятся почками, поэтому почечная экскреция не играет значимой роли, вещество можно безопасно применять у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности [15].

С использованием таблетированной формы ТК БВ неоднократно проводились исследования по выявлению безопасного и эффективного диапазона доз препаратов ТК у пациентов с ДПН [11]. В настоящее время необходимой и достаточной считается доза 600 мг в сутки, однократно, для парентерального или перорального применения, что нашло отражение в инструкции по применению. Данное положение доказано только для Тиоктацида БВ.

Вспомогательные вещества, входящие в препараты ТК и их влияние на абсорбцию

Еще один аспект, отражающий влияние вспомогательных веществ на эффективность и безопастность препаратов ТК для перорального применения, связан с содержанием во многих препаратах ТК лактозы. При ферментопатиях (дефицит лактазы) нарушение переваривания лактозы приводит к бактериальной ферментации, влияет на осмос и ускоряет перистальтику, что, в свою очередь, сокращает время контакта между лактозой и ферментами и далее уменьшает гидролиз лактозы [16]. Конституциональная лактазная недостаточность в России составляет 16–18 % [17]. Проблема использования лактозосодержащих компонентов в качестве вспомогательных веществ в производстве лекарственных средств пристально изучается. Так, по результатам исследования, проведенного в Великобритании на препаратах, применяемых в гастроэнтерологии, сделан вывод о том, что присутствие лактозы в таблетке может быть значимо для абсорбции и носит дозозависимый характер [18]. Многие препараты ТК содержат лактозу. При этом только в инструкции к препарату Тиогамма в разделе «Особые указания» есть предупреждение о том, что пациенты с редкой наследственной непереносимостью фруктозы, глюкозо-галактозным синдромом мальабсорбции или глюкозо-изомальтозным дефицитом не должны принимать препарат Тиогамма® (См. табл. 4).

Таблица 4

Состав препаратов ТК для перорального применения, зарегистрированных в России для лечения диабетической и алкогольной нейропатии

Заключение

Из вышеизложенного материала следует:

1. Препараты ТК для лечения интоксикаций, заболеваний печени, применяются более 20 лет, имеют сходный состав вспомогательных веществ и в дозе 25 мг в таблетке могут быть взаимозаменяемыми.

2. У препаратов ТК для парентерального применения биодоступность является максимальной и эффективность сравнима. Референтным препаратом по доказательной базе является Тиоктацид 600 Т.

3 Препараты, содержащие трометамоловую соль и меглуминовую соль, могут быть взаимозаменяемыми в дозе 600 мг в сутки при доказанной биоэквивалентности и/или терапевтической эквивалентности, так как эти соли не влияют на количество побочных эффектов.

4. Препараты, содержащие этилендиаминовую соль, могут быть взаимозаменяемыми в дозе 600 мг в сутки при доказанной биоэквивалентности и/или терапевтической эквивалентности. Для разработки новых препаратов этилендиаминовая соль не рекомендуется.

5. Препарат ТК Тиоктацид имеет доказательную базу взаимозаменяемости форм для парентерального (Тиоктацид 600 Т) и перорального (Тиоктацид БВ) применения в дозе 600 мг в сутки.

Таким образом, для большей части препаратов ТК для перорального применения, зарегистрированных в России, не определен референтный препарат.

Необходимо совершенствовать систему координации производства и клинического использования препаратов ТК, что в перспективе позволит добиться соответствия воспроизведенных препаратов референтным препаратам.

Библиографическая ссылка