Научный журнал
Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований

ISSN 1996-3955
ИФ РИНЦ = 0,570

ТРИМЕБУТИН В ЛЕЧЕНИИ ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ГАСТРОИНТЕСТИНАЛЬНЫХ РАССТРОЙСТВ

Трухан Д.И. 1 Багишева Н.В. 1 Голошубина В.В. 1 Гришечкина И.А. 1
1 ФГБОУ ВО «Омский государственный медицинский университет»
Функциональные гастроинтестинальные расстройства (ФГИР) в настоящее время рассматриваются как наиболее распространенная патология желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), в основе которой лежат комбинированные морфологические и физиологические отклонения, связанные с висцеральной гиперчувствительностью, нарушениями моторики ЖКТ, защитного слизистого барьера, иммунной функции и состава кишечной микробиоты, а также расстройствами со стороны центральной нервной системы (ЦНС). Актуальной проблемой является оптимизация лекарственной терапии, подразумевающая в лечебной тактике ФГИР приоритет применения препаратов, обладающих мультитаргетным эффектом, влияющим одновременно на несколько патогенетических звеньев этих заболеваний или же оказывающим благоприятное действие при наличии коморбидной патологии. В представленном обзоре рассмотрены возможности тримебутина для лечения функциональных гастроинтестинальных расстройств. Наличие на российском фармацевтическом рынке препаратов тримебутина повышает доступность эффективной и безопасной терапии функциональных гастроинтестинальных расстройств.
функциональные гастроинтестинальные расстройства
лечение
тримебутин
1. Drossman D.A., Hasler W.L. Rome IV – Functional GI disorders: disorders of Gut-Brain interaction // Gastroenterology. – 2016; 150 (6): 1262–79.
2. Трухан Д.И., Викторова И.А. Внутренние болезни: Гастроэнтерология. СПб.: СпецЛит, 2013. 367 с 
3. Трухан Д.И., Филимонов С.Н. Дифференциальный диагноз основных гастроэнтерологических синдромов и симптомов. – М.: Практическая медицина, 2016. – 168 с.
4. Яковенко Э.П., Агафонова Н.А., Яковенко А.В и др. Эффективность агониста опиатных рецепторов тримебутина в терапии нарушений моторной функции желчевыводящих путей. Consilium Medicum. 2008; 08: 52–7.
5. Булгаков С.А., Белоусова Е.Л. Лекарственные средства – лиганды опиатных рецепторов и их применение в гастроэнтерологии // Фарматека. – 2011; 2:26–31.
6. Roman FJ, Lanet S, Hamon J et al. Pharmacological properties of trimebutine and N-monodesmethyltrimebutine. J Pharmacol Exp Ther. 1999 Jun;289(3):1391–7.
7. Тримебутин. Электронный ресурс. URL:http://www.gastroscan.ru/handbook/ 144/4621?sphrase_id=63828.
8. Lee H.T, Kim B.J. Trimebutine as a modulator of gastrointestinal motility. Arch Pharm Res. 2011 Jun;34(6):861–4.
7. Булгаков С.А. Применение агонистов опиатных рецепторов в лечении гастроэнтерологических заболеваний // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. – 2011; 1: 19–25.
8. Васильев Ю.В. Функциональная диспепсия. современные представления о проблеме и возможности терапии // Медицинский совет. – 2013;10: 94–9.
9. Ивашкин В.Т., Драпкина О.М. Возможности применения тримебутина в лечении больных с синдромом раздраженного кишечника // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. – 2008; 5: 12–6.
10. Минушкин О.Н., Елизаветина Г.А., Ардатская М.Д. и др. Тримебутин при синдроме раздраженного кишечника // Consilium medicum. – 2011; 8:46–51.
11. Poynard T., Naveau S., Mory B., Chaput J.C. Meta-analysis of smooth muscle relaxants in the treatment of irritable bowel syndrome // Aliment Pharmacol Ther. – 1994 Oct;8(5):499–510.
12. Poynard T., Regimbeau C., Benhamou Y. Meta-analysis of smooth muscle relaxants in the treatment of irritable bowel syndrome // Aliment Pharmacol Ther. – 2001 Mar;15(3):355–61.
13. Ruepert L., Quartero A.O., de Wit NJ et al. Bulking agents, antispasmodics and antidepressants for the treatment of irritable bowel syndrome // Cochrane Database Syst Rev. 2011 Aug 10;(8):CD003460. doi: 10.1002/14651858.CD003460.pub3.
14. Martínez-Vázquez M.A., Vázquez-Elizondo G., González-González J.A. Effect of antispasmodic agents, alone or in combination, in the treatment of Irritable Bowel Syndrome: systematic review and meta-analysis // Rev Gastroenterol Mex. – 2012 Apr-Jun; 77(2):82–90.
15. Delvaux M., Wingate D. Trimebutine: mechanism of action, effects on gastrointestinal function and clinical results // J Int Med Res. – 1997 Sep-Oct;25(5):225–46.
16. Zhong Y.O., Zhy J., Guo J.N. et al. A randomized and case-control clinical stady on trimebutine malate in treating functional dyspensic colxisting with diarrea-dominant irritable bowel syndrome // Zhonghue Nei Ke Za Zhi. – 2007 Nov; 46 (11): 899–902.
17. Hiyama T., Yoshihara M., Matsuo K. et al. Meta-analysis of the effects of prokinetic agents in patients with functional dyspepsia // J Gastroenterol Hepatol. 2007 Mar; 22(3):304–10.
18. Rusu F., Dumitraşcu D.L .Four years Follow-up of Patients with Irritable Bowel Syndrome // Rom J Intern Med. 2015 Jan-Mar; 53(1):63–72.
19. Moshal MG, Herron M.A clinical trial of trimebutine (Mebutin) in spastic colon // J Int Med Res. 1979; 7(3):231–4.
20. Schang JC, Devroede G, Pilote M. Effects of trimebutine on colonic function in patients with chronic idiopathic constipation: evidence for the need of a physiologic rather than clinical selection // Dis Colon Rectum. – 1993 Apr;36(4):330–6.
21. Белоусова Е.А. Идиопатический медленно-транзитный запор: механизмы развития и возможности лечения // Фарматека. – 2010;15: 18–23.
22. Trimebutine Maleate and Pinaverium Bromide for Irritable Bowel Syndrome: A Review of the Clinical Effectiveness, Safety and Guidelines [Internet]. Source. Ottawa (ON): Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health; 2015 Nov.
23. Lüttecke K.A three-part controlled study of trimebutine in the treatment of irritable colon syndrome // Curr Med Res Opin. 1980; 6(6):437–43.
24. Rahman M.Z., Ahmed D.S., Mahmuduzzaman M. et al. Comparative efficacy and safety of trimebutine versus mebeverine in the treatment of irritable bowel syndrome // Mymensingh Med J. 2014 Jan; 23(1):105–13.
25. Kang S.H., Jeen Y.T., Koo J.S. et al.. Efficacy of fenoverine and trimebutine in the management of irritable bowel syndrome: multicenter randomized double-blind non-inferiority clinical study // Korean J Gastroenterol. – 2013 Nov; 62(5):278–87.
26. Минушкин О.Н. Сочетанные функциональные расстройства (заболевания) желудочно-кишечного тракта их диагностика и лечебные подходы // Медицинский совет. – 2015;13:. 20–5.
27. Тарасова Л.В., Трухан Д.И. Клиника, диагностика и лечение основных заболеваний кишечника. – Изд-во Чуваш. ун-та, 2013. – 154 с .
28. Тарасова Л.В., Трухан Д.И. Болезни кишечника. Клиника, диагностика и лечение. – СПб.: СпецЛит, 2013. – 144 с .
29. Трухан Д.И., Тарасова Л.В., Филимонов С.Н., Викторова И. А. Болезни пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки. Клиника, диагностика и лечение. СПб.: СпецЛит. 2014. 160 с.
30. Kountouras J, Chatzopoulos D, Zavos C et al. Efficacy of trimebutine therapy in patients with gastroesophageal reflux disease and irritable bowel syndrome. Hepatogastroenterology. 2002 Jan-Feb;49(43):193–7.
31. Gottrand F. Prokinetics in childhood. Arch Pediatr. 2010 Jun;17(6):737–8.
32. Barthet M, Bouvier M, Pecout C et al. Effects of trimebutine on sphincter of Oddi motility in patients with post-cholecystectomy pain. Aliment Pharmacol Ther. 1998 Jul;12(7):647–52.
33. Яковенко Э.П., Агафонова Н.А., Яковенко А.В. и др. Агонист опиатных рецепторов тримебутин в терапии функциональных расстройств желчного пузыря и сфинктера Одди. Лечащий врач. 2014;2:56
34. Distrutti E, Mencarelli A, Renga B. et al. A nitro-arginine derivative of trimebutine (NO2–Arg-Trim) attenuates pain induced by colorectal distension in conscious rats. Pharmacol Res. 2009 May;59(5):319–29.
35. Akehurst R, Kaltenthaler E. Treatment of irritable bowel syndrome: A review of randomised controlled trials. Gut. 2001 Feb;48(2):272–82.
36. Huertas-Ceballos A, Logan S, Bennett C, Macarthur C.Pharmacological interventions for recurrent abdominal pain (RAP) and irritable bowel syndrome (IBS) in childhood. Cochrane Database Syst Rev. 2008 Jan 23;(1):CD003017.
37. Karabulut GS, Beşer OF, Erginöz E. The Incidence of Irritable Bowel Syndrome in Children Using the Rome III Criteria and the Effect of Trimebutine Treatment. J Neurogastroenterol Motil. 2013 Jan;19(1):90–3.
38. Корниенко Е.А., Типикина М.Ю. Результаты исследования эффективности пробиотиков и коррекции моторики кишечника при СРК у детей. Фарматека. 2014;2: 33–7.
39. Бельмер С.В., Акопян А.Н., Ардатская М.Д. и др. Особенности кишечной моторики и кишечной микрофлоры у детей с синдромом раздраженного кишечника с запором. Вопросы детской диетологии. 2014;5:19–27.
40. Бельмер С.В., Гасилина Т.В., Коваленко А.А., Карпина Л.М. Современные пути коррекции функциональных нарушений органов пищеварения у детей. Вопросы детской диетологии. 2011;2:10–4.
41. Корниенко Е.А., Типикина М.Ю., Кубалова С.С. и др. Новые аспекты механизмов развития и лечения синдрома раздраженного кишечника. Вопросы практической педиатрии. 2011;5: 8–14.
42. Типикина М.Ю., Корниенко Е.А. Патогенетически обоснованная стратегия терапии синдрома раздраженного кишечника у детей. Вопросы детской диетологии. 2014;1:22–7.
43. Щербак В.А., Щербак Н.М. Функциональные нарушения желудочно-кишечного тракта у детей. Забайкальский медицинский вестник. 2014;1: 123–31.
44. Короткий Н.Г., Наринская Н.М., Бельмер С.В., Ардатская М.Д. Коррекция функциональных нарушений моторики органов пищеварения при атопическом дерматите у детей. Вопросы детской диетологии. 2015;4:5–10.
45. Акопян А.Н., Бельмер С.В., Выхристюк О.Ф. и др. Гастроэзофагеальный рефлюкс и нарушения моторики желудочно-кишечного тракта. Доктор.ру. 2014;11:45–9.
46. Шадрин О.Г., Платонова Е.М., Гарынычева Т.А.Новые возможности лечения сочетанных функциональных расстройств желудочно-кишечного тракта у детей. Здоровье ребенка. 2012;5: 21–5.
47. Лембрик И.С. Эффективность тримебутина малеата в комплексном лечении хронического панкреатита у детей. Педиатрическая фармакология. 2014;4:120–3.

Функциональные гастроинтестинальные расстройства (ФГИР) в настоящее время рассматриваются как наиболее распространенная патология желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), в основе которой лежат комбинированные морфологические и физиологические отклонения, связанные с висцеральной гиперчувствительностью, нарушениями моторики ЖКТ, защитного слизистого барьера, иммунной функции и состава кишечной микробиоты, а также расстройствами со стороны центральной нервной системы (ЦНС).

Изучением патофизиологии ФГИР, разработкой, совершенствованием и внедрением их классификации, диагностических критериев и практических алгоритмов ведения пациентов занимается международная группа экспертов. В мае 2016 года состоялась официальная презентация «Римских критериев- IV», которые определяют ФГИР как «расстройства взаимодействия «кишка–головной мозг» («ЖКТ-ЦНС») (disorders of gut-brain interaction) [1].

В последней редакции «Римских критериев» официальное признание получил синдром перекреста функциональных нарушений (overlap syndrome), т.е. возможность наличия у пациента одновременно нескольких функциональных нарушений и переход их из одной формы в другую, например сочетание СРК и ФД [1].

Практикующему врачу, с учетом многообразия клинической картины функциональных нарушений, приходится часто корректировать лечение в связи с меняющейся клинической картиной, в том числе при сочетанных функциональных нарушениях, например СРК+ФД, СРК + билиарная дисфункция, ФД + билиарная дисфункция, а также при смене клинического варианта СРК. Все это требует пересмотра подхода к терапии и заставляет врача постоянно изменять тактику лечения.

Соответственно актуальным является оптимизация лекарственной терапии, подразумевающая в лечебной тактике ФГИР приоритет применения препаратов, обладающих мультитаргетным эффектом, влияющим одновременно на несколько патогенетических звеньев этих заболеваний или же оказывающим благоприятное действие при наличии коморбидной патологии. К патогенетическим факторам ФГИР, которые можно считать доказанными в настоящее время, относятся нарушения моторики ЖКТ и висцеральная гиперчувствительность [2, 3].

Одним из широко применяемых и хорошо изученных регуляторов моторики является тримебутин – универсальный регулятор моторики ЖКТ, который является полным агонистом всех трех типов периферических опиоидных рецепторов. Тримебутин – 2–(диметиламино)–2–фенилбутилэфир 3,4,5–триметоксибензойной кислоты – синтезирован Laboratoires Jouveinal (Франция) в 1969 г. По фармакологическому указателю тримебутин относится к группам «Спазмолитики миотропные» и «Стимуляторы моторики ЖКТ, в том числе рвотные средства». По АТХ – к группе «Препараты для лечения функциональных расстройств кишечника» и имеет код A03AA05.

Механизм действия тримебутина заключается в стимуляции периферических опиоидных (энкефалиновых) рецепторов (μ-, k-, δ-) на протяжении всего желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Связывание с k-рецепторами приводит к снижению мышечной активности, а связывание с μ- и δ-рецепторами вызывает ее стимуляцию. При этом препарат не оказывает влияние на другие рецепторы. Тримебутин оказывает прямое действие на гладкомышечные клетки через рецепторы на миоцитах и в ганглиях энтеральной нервной системы, имитируя действие энкефалинов [4, 5]. Описано воздействие Тримебутина на Na+ каналы, обуславливающие анестезирующее действие препарата и прямой спазмолитический эффект [6]. Тримебутин воздействует на антиноцицептивную систему организма с повышением порога болевой чувствительности, модификацией оценки боли, снижением чувствительности рецепторов к медиаторам воспаления. Более того, тримебутин обладает местным обезболивающим действием, которое в 17 раз превышает действие лидокаина [7]. Отмечено и влияние тримебутина на потенциал-зависимые Ca каналы: L-тип Ca++ каналов / BKca каналы, что объясняет его физиологичность: тримебутин поддерживает гомеостаз мышечной клетки в ЖКТ, за счет того, что ограничивает выход К+ из клетки [8].

Тримебутин стимулирует эвакуаторную функцию желудка, нормализует моторику кишечника, способствует купированию ощущения вздутия и дискомфорта, благоприятно действует как при гиперкинетических, так и при гипокинетических формах нарушений моторной деятельности ЖКТ [7, 8]. Действие тримебутина на висцеральные сенсорные афферентные нервы дополняет его благоприятный эффект при лечении функциональных заболеваний ЖКТ. Кроме того, тримебутин оказывает влияние и на гуморальную регуляцию моторики ЖКТ, активируя энтеральную нервную систему, способствуя высвобождению желудочно-кишечных гормонов – мотилина, вазоактивного интестинального пептида (ВИП), гастрина и глюкагона, обладающих прокинетическим потенциалом [4, 9, 10].

Таким образом, тримебутин является селективным желудочно-кишечным спазмолитиком с выраженной анастезирующей и прокинетической активностью. На протяжении многих лет тримебутин применяется в различных странах мира для лечения функциональных нарушений ЖКТ у взрослых и детей.

Эффективность тримебутина при лечении синдрома раздраженного кишечника (СРК) продемонстрирована в ряде мета-анализов [11–14] и обзоров [9, 15]. Тримебутин благоприятно действует как при гипокинетических, так и при гиперкинетических формах нарушений моторной деятельности кишечника. Тримебутин назначают по 100 – 200 мг 3 раза в сутки, перед едой (на курс 3–4 недели). У больных с СРК с преобладанием кишечной гипотонии исключительно эффективен тримебутин по 300 мг/сут, через 7 дней дозу увеличивают до 600 мг/сут. [9]. Модулирующий эффект тримебутина на моторику кишечника у больных СРК продемонстрирован в российском исследовании [10], в котором через 4 недели терапии препаратом тримебутином в суточной дозе 600 мг у пациентов с СРК с запорами частота стула увеличилась у 94 % больных, а у пациентов с СРК с диареей уменьшилась у 75 % больных. В рандомизированном исследовании, проведенном в Китае, включавшем пациентов с функциональной диспепсией и СРК с диареей, показана высокая эффективность тримебутина в коррекции диареи [16].

При проведении клинических исследований разные авторы относили тримебутин к различным фармакологическим группам, в зависимости от механизма влияния на ЖКТ. При изучении действия тримебутина на гиперкинетические расстройства моторики и выраженность абдоминальной боли исследователи относили препарат к группе спазмолитиков [12], а при изучении его влияния при гипокинетических расстройствах ЖКТ препарат расценивался как прокинетик [17]. Ретроспективное наблюдение в течение 4 лет за пациентами с СРК свидетельствует о наибольшей эффективности в лечении СРК тримебутина в комбинации с анксиолитиками и пробиотиками [18]. Эффективность тримебутина в лечении пациентов с хроническим запором: увеличение толстокишечного транзита и частоты стула – отмечена и в ряде других исследований [19–21].

В сравнительных исследованиях отмечена сравнимая клиническая эффективность тримебутина с другими спазмолитиками: пинаверия бромидом [22], мебеверином [23, 24] и феноверином [25] в лечении пациентов с СРК.

Тримебутин представляется препаратом выбора при сочетанной патологии – ФД и СРК как наиболее частой ассоциации нарушений моторики (желудок, двенадцатиперстная кишка, кишечник). Эффект тримебутина связан с восстановлением разных форм расстройств моторики желудочно-кишечного тракта (как верхних – желудок, двенадцатиперстная кишка, так и толстого кишечника) [26–29]. Ускорение опорожнения желудка в сочетании со снижением висцеральной гиперчувствительности позволяет тримебутину эффективно воздействовать и на симптомы ГЭРБ, что было продемонстрировано в греческом исследовании при лечении тримебутином пациентов с СРК и сопутствующей ГЭРБ [30]. В исследовании прокинетических эффектов тримебутина было показано ускорение эвакуации жидкости из желудка на 19 % и модулирующее действие тримебутина на электрическую активность ЖКТ [31].

В одном из первых исследований применения тримебутина при патологии билиарного тракта была отмечена его эффективность регуляции моторики и тонуса сфинктера Одди после холецистэктомии [32]. Дальнейшее исследование применения тримебутина в терапии пациентов с функциональными расстройствами билиарной системы подтвердило, что тримебутин эффективно купирует симптомы функциональных и диспепсических расстройств у большинства пациентов с дисфункциями желчного пузыря и сфинктера Одди [4, 33]. Четырехнедельный курс терапии тримебутином 200 мг 3 раза в день приводит к нормализации сократительной функции желчного пузыря у больных с функциональными расстройствами как гипомоторного, так и гипермоторного типа. Тримебутин оказывает спазмолитическое действие на сфинктер Одди у больных желчнокаменной болезнью, перенесших холецистэтомию, что подтверждается существенным уменьшением диаметра холедоха к завершению курсовой терапии у большинства пациентов. При этом тримебутин хорошо переносится больными, не оказывает побочных эффектов и не влияет на показатели клинического и биохимического анализа крови, что подтверждает его безопасность [4]. Исследование на здоровых пациентах показало отсутствие влияния на ЧСС и показатели автономной нервной системы [34].

Еще одним свидетельством безопасности тримебутина является и опыт его применения в педиатрической практике. Тримебутин в форме суспензии разрешен к применению с младенческого возраста, в таблетированной форме с 3-летнего возраста.

Согласно многочисленным обзорам [35, 36], применение тримебутина у детей с СРК высокоэффективно (имеет уровень доказательности В) и безопасно. В исследовании C. Dupont и соавт. [8] был показан достоверный положительный эффект применения тримебутина у детей с функциональными нарушениями моторики желудочно-кишечного тракта. В турецком исследовании [37] у 345 детей (4–18 лет) с СРК терапия тримебутином была эффективна у 94,9 % группы тримебутина по сравнению с 20,5 % группы сравнения, в которой использовались немедикаментозные методы (р <0,0001).

В российском сравнительном исследовании оценки эффективности терапии пробиотиками или препаратами, координирующими моторику кишечника, у детей с СРК наиболее выраженный эффект от купирования симптомов СРК был достигнут в группе комбинированной терапии (тримебутин + пробиотик) [38]. В другом российском исследовании у детей с СРК с запорами и нарушениями кишечного микробиоценоза применение тримебутина и пребиотика инулина с масляной кислотой эффективно способствовало улучшению состояния пациентов, нормализации состава кишечной микрофлоры и спектра короткоцепочечных жирных кислот [39].

Эффективность и безопасность тримебутина в педиатрической практике при лечении СРК и других функциональных нарушениях ЖКТ отмечена и в других отечественных исследованиях [40–43]. Применение тримебутина у детей с атопическим дерматитом в составе комплексной терапии функциональных нарушений моторики органов пищеварения повышает общую эффективность лечения атопического дерматита [44]. Обосновано применение тримебутина для лечения пациентов детского и подросткового возраста с ГЭРБ [45], функциональными расстройствами желчного пузыря и сфинктера Одди [46], хроническим панкреатитом [47].

С 2001 года на российском фармацевтическом рынке отсутствует оригинальный препарат тримебутина (Debridat®), и единственным препаратом тримебутина долгое время был генерический препарат Тримедат®. В мае 2016 года на российском фармацевтическом рынке появился еще один препарат тримебутина – Необутин®. Как видно из представленного выше обзора, тримебутин может решать сразу несколько проблем пациентов, страдающих заболеваниями желудочно-кишечного тракта: устранение боли и спазмов, нормализация моторики ЖКТ. Тримебутин незаменим при функциональных нарушениях ЖКТ, сопровождающихся болями и коликами в брюшной полости, спазмами кишечника, метеоризмом, диареей и/или запором, а также моторными расстройствами. Лекарственный препарат может применяется при ГЭРБ, помогает устранять диспепсические расстройства при гастродуоденальных заболеваниях, патологии билиарного тракта, назначается в случаях послеоперационной паралитической кишечной непроходимости, а также во время подготовки к рентгенологическому и эндоскопическому исследованиям ЖКТ.

Тримебутин (Необутин®, Тримедат®) выпускается в таблетированной форме с дозировкой 100 и 200 мг. Препарат принимается внутрь до приёма пищи. Взрослым и детям старше 12 лет препарат назначается по 100–200 мг 3 раза в сутки. Эффект от препарата наступает сразу же, однако курс лечения во всех случаях составляет четыре недели. Для предотвращения рецидива тримебутин целесообразно использовать до 12 недель. В педиатрической практике удобнее пользоваться таблетками тримебутина 100 мг: рекомендуемая доза для детей от 5 до 12 лет – 50 мг 3 раза в сут., детям с 3 до 5 лет назначается по 25 мг 3 раза в сут.

Наличие на российском фармацевтическом рынке препаратов тримебутина (Необутин® и Тримедат®) повышает доступность эффективной и безопасной терапии функциональных гастроинтестинальных расстройств у взрослых пациентов и в педиатрической практике.


Библиографическая ссылка

Трухан Д.И., Багишева Н.В., Голошубина В.В., Гришечкина И.А. ТРИМЕБУТИН В ЛЕЧЕНИИ ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ГАСТРОИНТЕСТИНАЛЬНЫХ РАССТРОЙСТВ // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. – 2016. – № 11-6. – С. 1072-1076;
URL: https://applied-research.ru/ru/article/view?id=10725 (дата обращения: 15.09.2019).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.252