Научный журнал

Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований

ISSN 1996-3955

ИФ РИНЦ = 0,593

• Авторы
• Резюме
• Файлы
• Ключевые слова
• Литература

Линева З.Е. 1 Гуляева Н.А. 1 Романова М.В. 1 Антонов С.Н. 1 Иванова Р.П. 1

---

1 ФГАОУ ВПО «СВФУ им. М.К. Аммосова»

В результате научных исследований выявлена прямая зависимость глубины дисбиотических нарушений кишечника от продолжительности химиотерапии, характера сопутствующих заболеваний, выраженностью клинических проявлений и стойкостью нарушения функционального состояния печени, трудно поддающихся коррекции гепатопротекторами.

Статья в формате PDF

267 KB

туберкулез легких

химиотерапия

дисбактериоз кишечника

гепатотоксические реакции

патология органов пищеварения

1. Красноголовец В.Н., Дисбактериоз кишечника – М.: Москва, 1990. – 206 с.

2. Куваева И.Б., Ладодо К.С. Микроэкологические и иммунные нарушения у детей. – М.: Медицина, 1991. – 240 с.

3. Мишин В.Ю. Актуальные вопросы туберкулеза органов дыхания. – М.: Триада, 2003. – 87 с.

4. Мишин В.Ю., Чуканова В.И. Григорьев Ю.Г. Побочное действие противотуберкулезных препаратов при стандартных и индивидуализированных режимах химиотерапии. – М.: Компьютербург, 2003. – 207 с.

5. Хоменко А.Г. Методика современной химиотерапии туберкулеза // Пробл. туберк. – 1988. – № 9. – С, 57-61.

Характер воспалительного процесса, его течение и проявление при туберкулезе предусматривают длительность и непрерывность проведения химиотерапии (А.Г. Хоменко, 1988), поэтому, помимо оценки эффективности этиотропной активности химиопрепаратов, приходиться учитывать также осложнения, и характер сопутствующих заболеваний со стороны желудочно-кишечного тракта.

В результате длительной химиотерапии происходят выраженные патологические сдвиги в микроэкологической системе пищеварительного тракта – подавление нормальной микрофлоры слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта и бурное развитие условно-патогенных бактерий.

Под влиянием широкого и длительного применения антибиотиков, химиопрепаратов, являющихся мощным фактором биологической изменчивости микроорганизмов, а также под влиянием воздействия продуктов метаболизма макроорганизма резко усиливаются процессы изменчивости различных биологических свойств вегетирующих бактериальных популяций: изменяется их количественный состав, нарушаются эволюционно сложившиеся взаимоотношения между нормальной микрофлорой и макроорганизмом, разрушаются внутримикробные биоценозы, развиваются дисбактериозы, повреждаются различные физиологические функции самой микробной клетки (А.Г. Хоменко, И.Р. Дорожкова, Л.Г. Селина, 1984).

Отягощающим фактором местного характера, ведущим к развитию дисбактериоза кишечника, следует отнести поражение слизистой оболочки и последующее снижение барьерной функции эпителия, которое возникает при непосредственном воздействии туберкулостатических препаратов при преимущественно пероральном их применении. Химиопрепараты, повреждая эпителий желудочно-кишечного тракта, создают благоприятные условия для внедрения и развития устойчивых микробов (В.Н. Красноголовец, 1989).

В процессе химиотерапии дисбиотические нарушения наступают не только в микрофлоре кишечника, но и в других областях организма человека.

Глубокие бактериальные сдвиги сопровождаются функциональными нарушениями и воспалительными процессами заинтересованных органов.

Однако патогенетическая роль дисбиоза кишечника до настоящего времени окончательно не установлена, и не может рассматриваться последствием патологии только желудочно-кишечного тракта.

Выяснение и уточнение патогенетического значения дисбактериоза кишечника у больных туберкулезом легких в условиях длительного применения туберкулостатических препаратов является важной задачей в совершенствовании способов коррекции кишечной микрофлоры.

Приведенные нами бактериологические исследования фекалий у 500 больных с различными клиническими формами легочного туберкулеза, выявили существенные изменения в составе микрофлоры кишечника уже в первые месяцы лечения абсолютного большинства (88,0-92,0 %) обследуемых больных.

Стойкие патологические сдвиги в микроэкологии кишечника наблюдались после 2-3 месяцев химиотерапии, характеризующиеся изменением общего числа типичных кишечных палочек, наличием лактозодефективных эшерихий, появлением гемолитических кишечных палочек, дефицитом основных представителей микробного пейзажа – бифидобактерий, увеличением количества гнилостных, гноеродных, грибковых видов бактерий.

Результаты клинических наблюдений и бактериологических исследований показали, что дисбактериоз кишечника выявляется у 88,0-92,0 % больных туберкулезом легких. Патологические сдвиги в составе облигатной микрофлоры, характеризующиеся дефицитом или полным исчезновением бифидобактерий, мы наблюдали у 90,3 (90.3 %) больных 1 –ой группы и у 88 (88,0 %) больных 2-й. Изменения в составе представителей коли-флоры с дисбалансом, в количественном и качественном отношении определялись у 42,0 % и у 40,0 % больных, соответственно по группам, при этом с признаками агрессии – гемолиз эритроцитов, отсутствие или замедленный гидролиз лактозы, замещение полноценных эшерихий бактериями Klebsiella, Enteronacter, Citrobacter и других констатированы у 35,0 % больных 1-ой группы и у 36,0 % больных 2-й группы наблюдения.

Появление в микробном пейзаже в Ig4 и выше бактерий рода Proteus наблюдалось у 52,0 % больных 1-й группы и 48,0 % больных 2-й группы, грибов рода Сandida у 62.0 % и у 58,0 % – соответственно по группам, появление стафилококка в 6.0 % и 7,0 % случаев.

У большинства больных в обеих группах у 63,0 % и у 59,0 % соответственно констатирован ассоциативный дисбактериоз кишечника, обусловленный микробной ассоциацией из 2-3 пр=едставителей условно-патогенных бактерий.

Особый интерес представляет группа больных туберкулезом легких, осложненным дисбактериозом кишечника, с сопутствующей патологией желудочно-кишечного тракта.

Материалы об особенностях дисбиотических нарушений кишечника у больных туберкулезом легких с сопутствующими заболеваниями со стороны желудочно-кишечного тракта, мы подвергли тщательному анализу.

Обращало внимание частота сопутствующих заболеваний органов пищеварения у наших больных как в 1–й, (30 больных) так и во 2-й контрольной группе наблюдения (28 больных), о чем свидетельствовали материалы табл. 1

Таблица 1

Частота сопутствующих заболеваний органов пищеварении у больных 1-й и 2-1 групп наблюдения

Материалы табл. 1 свидетельствуют о том, что среди обследуемых больных 1-й группы заболевания органов пищеварения, в том числе гастродуоденальной зоны имели 30 пациентов, это были хронические гастриты с пониженной секреторной деятельностью у 17, с повышенной секреторной деятельностью у 3, язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки у 2 пациентов, а патологию гепатобилиарной системы диагностировали у 18 больных, в том числе болезнь Боткина в анамнезе у 15, хронические холециститы у 3, сахарным диабетом страдали 5 больных .

Среди больных 2-й группы 28 страдали заболеваниями органов пищеварения, в том числе патологией гастродуоденальной зоны: хронические гепатиты с пониженной секрецией – 11, с повышенной секреторной деятельностью – 7 , язвенная болезнь желудка и 12-п кишки констатирована у одного больного. Болезнь Боткина в анамнезе констатирована у 12, хронический холецистит у – 5, сахарный диабет у – 4 больных.

Таким образом, по количеству и характеру сопутствующих заболеваний органов пищеварения обе группы наблюдаемых больных были примерно сопоставимы.

Стойкие патологические сдвиги в микроэкологии кишечника наблюдались после 2-3 месяцев химиотерапии, характеризующиеся изменением общего числа типичных кишечных палочек, наличием лактозодефективных эшерихий, появлением гемолитических кишечных палочек, дефицитом основных представителей микробного пейзажа – бифидобактерий, увеличением количества гнилостных, гноеродных, грибковых видов бактерий.

Формирование дисбактериоза кишечника первые 2-3 месяца с момента лечения происходит, по-видимому, в результате срыва адаптационных, защитных, компенсаторных механизмов, когда в условиях непрекращающейся химиотерапии макроорганизм не успевает вырабатывать эффективные защитные механизмы от токсических субстратов, в результате чего развиваются дисбиотические нарушения кишечника различной степени тяжести.

Кишечный дисбактериоз проявлялся резким уменьшением основных представителей микробного пейзажа кишечной микрофлоры – бифидобактерий у 90,3 % больных 1-й группы и у 88,0 % больных 2-ой группы. Такое значительное снижение бифидобактерий у больных туберкулезом легких, свидетельствовало о патогенетической роли дефицита бифидобактерий в формировании дисбиоза кишечника и обострении воспалительного процесса в той или иной зоне системы пищеварения. Уменьшение бифидобактерий способствовало увеличению содержания условно-патогенных микроорганизмов, которое в совокупности приводило к возникновению и поддержанию воспалительных процессов в желудочно-кишечном тракте, о чем свидетельствовали материалы фиброгастродуоденоскопических исследований. В табл. 2 представлены данные убедительно доказывающие, что наиболее значимыми бактериальными сдвигами в возникновении воспалительных процессов являются наличие условно-патогенных микроорганизмов в сочетании с дефицитом бифидобактерий.

От заселения пищеварительного тракта определенными видами микроорганизмов зависело формирование нормального микробиоценоза содержимого слизистых оболочек пищеварительного тракта, которое во многом обязано уровню основных представителей нормальной микрофлоры кишечника – бифидобактериям, обеспечивающих так называемую колонизационную резистентность по отношению к посторонним микроорганизмам.

Таблица 2

Дисбиотические нарушения кишечника у больных 1-й группы с сопутствующими заболеваниями пищеварительного тракта

Результаты табл. 2 свидетельствовали о значительных нарушениях биоценоза у всех 30 обследуемых 1-й группы больных с сопутствующей патологией органов пищеварения, особенно это можно было наблюдать при заболеваниях гастродуоденальной зоны и сахарным диабетом. Количество сопутствующей патологии превышало число больных, что объяснялось сочетанием 2-3 заболеваний у некоторых из них.

Особую группу составляли больные с сахарным диабетом с различной степенью тяжести. У данного контингента больных, наблюдаемых в обеих группах, дисбактериоз кишечника отмечался до начала химиотерапии в 100,0 % случаях, при этом у большинства из них в 82,0 % и 80,0 %- соответственно по группам, отмечались выраженные (3-4 степени) дисбиотические нарушения кишечника.

Анализ изучения видового состава микрофлоры кишечника у данной категории больных показал, что дисбиотические состояния обусловлены в основном ассоциациями нескольких различных микробов, где главенствующую роль играют грибы рода Candida на фоне бифидобактерий. В результате активации грибов рода Candida у части больных развивалась генерализация кандидозной инфекции, характеризующая обильным размножением дрожжеподобных грибов Candida на слизистых оболочках различных органов, нахождением их в мокроте, моче, кале, сопровождающиеся выраженной клинической картиной. Клиническая картина грибковых поражений отличалась полиморфностью проявлений. Чаще всего кандидоз слизистых оболочек начинался с ротовой полости и характеризовался покраснением слизистой оболочки с появлением серовато-желтого налета на языке, внутренней поверхности щек, десен, миндалинах, глотки, афточек, наличием микотических комочков в мокроте. Большинство больных жаловались на выраженную анорексию, общую слабость, похудание, боли в животе различного характера, преимущественно в области пупка, чувство жжения, печения, тяжести в животе, выраженное вздутие кишечника, частый кашицеобразный стул со слизью.

В процессе химиотерапии состояние микробной флоры кишечника оставалось нарушенным или продолжало ухудшаться. Следует заметить, что кроме участия грибов рода Candida, в микробных ассоциациях у больных с сахарным диабетом отмечался выраженный дефицит или полное отсутствие в большинстве случаях основных представителей микробного пейзажа – бифидобактерий.

Таким образом, у больных туберкулезом легких, осложненным сахарным диабетом, констатированы выраженные дисбиотические нарушения кишечника до начала химиотерапии, которые усугублялись в процессе проводимого лечения туберкулостатиками. Глубокие изменения биоценоза кишечника у данных больных, выраженные клинические проявления представляли особую трудность в проведении коррекции и лечении выявленных дисбиотических нарушений.

Роль грибов Candida при заболеваниях негрибковой природы в настоящее время недостаточно раскрыта. Нарушение видового состава нормальной микрофлоры с участием грибов Candida является характерным при дисбактериозе кишечника у больных туберкулезом легких, что подтверждается столь высоким процентом их присутствия в наших наблюдениях (62,0 % и 58,0 % – соответственно по группам). Этот факт объясняется тем, что в результате длительной, непрерывной, поливалентной химиотерапии происходит угнетение жизнедеятельности многих видов микробов. Это освобождает грибы рода Candida от сдерживающего их рост антагонистического влияния и способствует беспрепятственному их размножению. Усугубляющим фактором в формировании кандидозного дисбактериоза кишечника кроме длительного перорального метода введения туберкулостатиков, особенно рифампицина, являющегося антибиотиком широкого спектра действия, является применение в комплексном лечении больных туберкулезом легких кортикостероидов. У таких больных обычно отмечается подавление всех показателей иммунитета. Как известно, существует тесная взаимосвязь между состоянием иммунитета и кандидозом, кандидоз может быть как следствием, так и причиной иммунной недостаточности, что способствует генерализации кандидозной инфекции. Это наблюдается у больных с сахарным диабетом и у пациентов, которым в комплексное лечение подключались кортикостероидные препараты. Приведенные данные дают основание утверждать, что применение иммунокорректоров, также как и антифунгальных средств, является обязательным в коррекции дисбиотических нарушений у данной категории больных.

В структуре кишечного дисбактериоза у наших больных определенную роль занимают дисбиотические нарушения, обусловленные бактериями рода Proteus.

Долгое время существовало мнение о безвредности бактерий Proteus. Однако, последующие исследования показали, что бактерии Proteus являются патогенными для человека. Учащение заболеваний, вызываемых бактериями рода Proteus, связывают в первую очередь с широким применением антибиотиков, химиопрепаратов (В.Н. Красноголовец, 1990, Куваева И.Б., Ладодо К.С, 1991) Дисбактериоз кишечника, обусловленный бактериями рода Proteus, выявлялся нами, как сказано выше, у 52,0 % – 48,0 % больных, соответственно по группам наблюдения.

Клинически протейный дисбактериоз кишечника проявлялся анорексией, горечью во рту, тошнотой, постоянными, тупыми болями в животе неустойчивым, кашицеобразным, светлым стулом со слизью, выраженным метеоризмом. При осмотре, у таких больных – язык сухой, обложенный, покрытый белым налетом. При пальпации живота отмечалась болезненность по ходу толстой кишки.

Следует заметить, что клинические проявления характеризовались хроническим, торпидным течением, длительным и упорным нахождением бактерий при повторных бактериологических исследований фекалий на дисбактериоз кишечника, трудно поддающихся коррекции и устранению.

Значительное внимание мы уделяли изучению состояния слизистой оболочки желудка и 12-перстной кишки у больных легочным туберкулезом. Обращало внимание, что у этой категории больных выявлялись наиболее глубокие, 3-4 степени тяжести, дисбиотические нарушения кишечника.

Также установлено, что кишечный дисбактериоз проявлялся прежде всего уменьшением или полным отсутствием основных представителей микробного пейзажа – бифидобактерий. Так, достаточное количество бифидобактерий обнаружено лишь у 5 больных (10,0 %) 1-й группы и у 3 больных (15,0 %) 2-й, у остальных больных в обеих группах наблюдения имело место снижение или полное отсутствие бифидофлоры. Значительная частота дефицита бифидобактерий у пациентов с патологией гастродуоденальной и гепатобилиарной систем свидетельствовала о патогенетической роли дефицита бифидобактерий в развитии гастроэнтерологических заболеваний. У этой же группы больных на фоне значительного дефицита бифидобактерий выявлялось повышенное содержание условно-патогенных микроорганизмов, среди которых лидировали бактерии Proteus, грибы рода Candida, а также их ассоциации с гемолизирующими эшерихиями, стафилококками, объективно свидетельствующие о выраженных воспалительных процессах в гастродуоденальной зоне и об отчетливой частоте обострения воспалительного процесса (30,0 %) в той или иной системе пищеварения.

С этой целью, 50 больным 1-ой группы и 20 больным 2-й группы были проведены фиброгастродуоденоскопические исследования, результаты которых показали, что у всех обследуемых больных обеих групп констатированы изменения со стороны слизистой оболочки желудка и 12-перстной кишки, проявившиеся в виде поверхностного, катарального гастрита у 30 больных (60,0 %) 1-ой группы и у 10 больных (50,0 %) 2-й; у 15 (30,0 %) и 6 (30,0 %), соответственно по группам, имелись признаки эрозивного поражения желудка и луковицы 12-перстной кишки; у 5 больных (10,0 %) 1-ой группы и у 10 (50,0 %) 2-й группы наблюдался дуоденальгастральный рефлюкс желчи.

При фиброгастроскопическом исследовании у данных больных в желудке обнаруживалось большое количество слизи, иногда с примесь желчи, отмечались гиперемия и отек слизистой желудка и 12-перстной кишки, единичные или множественные плоские петехии, наличие дуоденогастрального рефлюкса.

Клиническая симптоматика характеризовалась полиморфизмом проявлений со стороны пищеварительного тракта: наиболее выраженные клинические признаки нарушения наблюдались у больных с эрозивным гастритом, дуоденитом и явлениями дуоденогастрального рефлюкса, которые проявлялись в виде непостоянных, тупых болей в эпигастральной области, вокруг пупка, чувства жжения, кислой отрыжки, тошноты натощак, изжоги, горечи во рту, анорексии, упорного метеоризма, неустойчивого кишицеобразного стула со слизью, а иногда с примесью крови, реже запоров.

Как известно, при дисбактериозе кишечника нарушается участие нормальной микрофлоры в процессе детоксикации, страдает ее антагонистическая, витаминно-ферментная, иммунизирующая роль.

Так, у 80,0 % больных с 3-4 степенью тяжести дисбиотических нарушений кишечника констатировались выраженные побочные реакции от туберкулостатических препаратов в виде гепатотоксических реакций. Общая частота отрицательных реакций гепатотоксического характера у больных в обеих группах наблюдения составляла 25,0 %, появление тяжелых побочных осложнений, требующих отмены химиотерапии была у 5,0 %–7,0 % (соответственно по группам).

Биохимическим скринингом функционального состояния печени служили показатели активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ), щелочной фосфатазы, тимоловой, сулемовой проб, общего билирубина и его фракций, показатели белкового обмена.

Гепатотоксические реакции у больных обеих групп, осложненным дисбактериозом кишечника 3-4 степени тяжести, сопровождались увеличением содержания общего билирубина, которое являлось отчетливо повышенным, но не превышало удвоенную норму.

Наиболее отчетливо обнаруживалось повышение активности ферментов, в большинстве случаях показатели АСТ и АЛТ выходили за пределы удвоенной или утроенной нормы. Одновременно констатировались измененные показатели осадочных проб: снижение сулемовой пробы ниже 1,4 ед., повышение показателей тимоловой пробы в 2-3 раза.

Показатели белкового обмена проявлялись снижением общего уровня белка, как правило, у больных с 4-й степенью дисбиоза кишечника, диспротеинемией, нарушением альбумино-глобулинового индекса.

Нами также отмечена отчетливая связь отрицательных эффектов при химиотерапии, характеризующихся значительной выраженностью клинических проявлений, стойкостью расстройств функционального состояния печени, трудно поддающихся корригирующей терапии, с глубиной дисбиотических нарушений кишечника.

Таким образом, в результате длительной химиотерапии развиваются глубокие дисбиотические нарушения микрофлоры кишечника у абсолютного большинства больных туберкулезом легких, при этом:

– ведущее значение в формировании дисбактериоза кишечника имеет дефицит бифидофлоры, на фоне которого создаются условия для заселения условно-патогенных микроорганизмов и реализации их патогенных свойств,

– дефицит бифидобактерий выступает в роли патогенетического звена, а условно-патогенная флора в качестве этиологического фактора, так как от уровня бифидофлоры во многом зависит состояние колонизационной резистентности, обеспечивающей предотвращение заселения организма посторонними микроорганизмами и рассматривающийся как фактор неспецифической защиты.

– воспалительные диспепсические расстройства, стойкие нарушения функционального состояния печени, низкая эффективность или неэффективность лечения гепатопротекторами могут свидетельствовать о развитии глубоких дисбиотических нарушениях кишечника у больных туберкулезом легких, формирующихся в результате длительной химиотерапии.

– констатирована корреляционная связь частоты обострения клинических проявлений гастроэнтерологических заболеваний с выраженностью бактериальных сдвигов в составе нормальной кишечной флоры,

– выраженные гепатотоксические реакции убедительно свидетельствовали о глубоких изменениях со стороны слизистой оболочки желудка и 12-перстной кишки у больных с 3-4 степенями тяжести дисбактериоза кишечника, формирующего в процессе длительной химиотерапии и представляющего наибольшую трудность в лечении и устранении названных нарушений и клинических признаков нарушения функционального состояния желудка и 12-перстной кишки.

Выяснение механизмов побочных явлений при дисбактериозе кишечника, формирующегося в условиях длительной химиотерапии, представляет особый интерес и имеет важное практическое значение. Знание причин и механизмов развития отрицательных эффектов у больных туберкулезом легких, осложненного дисбиозом кишечника, необходимо для проведения целенаправленной коррекции и устранении побочных реакций в каждом конкретном случае.

Библиографическая ссылка