Научный журнал
Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований
ISSN 1996-3955
ИФ РИНЦ = 0,564

МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ПРЕВРАЩЕНИЯ ПОЛИНЕНАСЫЩЕННЫХ ЖИРНЫХ КИСЛОТ ПРИ ХРОНИЧЕСКИХ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ

Денисенко Ю.К. 1 Новгородцева Т.П. 1 Жукова Н.В. 2, 3 Лобанова Н.Г. 1 Антонюк М.В. 1
1 НИИ медицинской климатологии и восстановительного лечения
2 Институт биологии моря им. А.В. Жирмунского ДВО РАН
3 Дальневосточный Федеральный Университет
Изучен метаболизм полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) по составу жирных кислот в плазме крови и мембране эритроцитов, а также их соотношению у больных бронхиальной астмой (БА) и хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) в период клинической ремиссии. Установлено, что течение БА и ХОБЛ в период ремиссии, несмотря на разность иммунологических механизмов регуляции системного воспаления, сопровождается однонаправленными изменениями состава жирных кислот плазмы крови и мембран эритроцитов. Показано увеличение содержания 20:4n-6, 22:4n-6 на фоне дефицита 18:3n-3, 20:5n-3 в плазме крови и мембране эритроцитов, рост соотношения 20:4n-6/20:5n-3. Патогенетической основой модификации состава ПНЖК является нарушение их метаболизма, развивающегося вследствие конкурентного ингибирования биосинтеза n-3 ПНЖК с преобладанием образования n-6 полиеновых кислот и эйкозаноидов с выраженными провоспалительными, бронхоконстрикторными свойствами. Таким образом, важным звеном патогенеза хронических заболеваний бронхолегочной системы является нарушение метаболизма полиненасыщенных жирных кислот, детерминирующее дезорганизацию липидной компоненты клеточной мембраны, дисфункцию синтеза биологически активных эйкозаноидов и проразрешающих медиаторов, реорганизацию функционирования иммунной системы в сторону активации провоспалительных механизмов.
жирные кислоты
метаболизм
заболевания органов дыхания
воспаление
1. Глобальная стратегия диагностики, лечения и профилактики ХОБЛ (пересмотр 2011 года) / под. ред. А.С. Белевского. – М: Российское респираторное общество, 2012. – 80 с.
2. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы (пересмотр 2011 года) / под. ред. А.С. Белевского. – М: Российское респираторное общество, 2012. – 108 с.
3. Караман (Денисенко) Ю.К., Лобанова Е.Г. Эндоканнабиноиды и эйкозаноиды: биосинтез, механизмы их взаимосвязи, роль в иммунных процессах // Мед. иммунология. 2013. – Т. 15. – № 2. – С. 119-130.
4. Лобанова Е.Г., Калинина Е.П., Кнышова В.В. и др. Особенности регуляции иммунного ответа у пациентов с коморбидным течением хронической обструктивной болезни легких и бронхиальной астмы // Пульмонология. – 2014. – № 6. – С. 5-10.
5. Новгородцева Т.П., Караман (Денисенко) Ю.К., Кнышова В.В. и др. Состав жирных кислот мембран эритроцитов у пациентов с хроническими заболеваниями бронхолегочной системы // Бюл. физиол. и патол. дыхания. – 2013. Вып. 48. – С. 33-38.
6. Новгородцева Т.П., Денисенко Ю.К., Антонюк М.В., Жукова Н.В. Модификация состава жирных кислот мембраны эритроцитов при хронической обструктивной болезни легких // Бюллетень СО РАМН. – 2013. – Т. 33, – №5. – С. 64-69.
7. Эндакова Э.А., Новгородцева Т.П., Светашев В.И. Модификация состава жирных кислот крови при сердечно-сосудистых заболеваниях. – Владивосток: Дальнаука, 2002. – 296 с.
8. Calder P.C. Omega-3 polyunsaturated fatty acids and inflammatory processes: nutrition or pharmacology? // Br. J. Clin. Pharmacol. 2013. 75. Р. 645-662.
9. Gangopadhyay S., Vijayan V.K., Bansal S.K. Lipids of erythrocyte membranes of COPD patients: a quantitative and qualitative study // COPD. 2012. 9(4). Р. 322-31. doi: 10.3109/15412555.2012.668581
10. Giudetti A., Cagnazzo R. Beneficial effects of n-3 PUFA on chronic airway inflammatory diseases // Prostaglandins and Other Lipid Mediators. 2012. 99. Р. 57-67.
11. Novgorodtseva T.P., Karaman (Denisenko) Y.K., Zhukova N.V. et al. Composition of fatty acids in plasma and erythrocytes and eicosanoids level in patients with metabolic syndrome // Lipids in Health and Disease. 2011. 10: 82. doi:10.1186/1476-511X-10-82.
12. Novgorodtseva T. P, Denisenko Yu. K., Zhukova N. V. et al. Modification of the fatty acid composition of the erythrocyte membrane in patients with chronic respiratory diseases // Lipids in Health and Disease. 2013. 12:117. doi: 10.1186/1476-511X-12-117.

Наиболее распространенными воспалительными заболеваниями дыхательных путей являются бронхиальная астма (БА) и хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) [1, 2]. Участниками воспаления при ХОБЛ и БА выступают многие факторы – нейтрофилы, Т-лимфоциты, альвеолярные макрофаги, тучные клетки, свободные радикалы кислорода, цитокины, хемокины, протеазы и др. [1, 2]. Природа воспалительной реакции и механизмы обструкции ХОБЛ и БА заметно отличаются друг от друга: при БА воспаление эозинофильного характера и контролируется CD4+ лимфоцитами, при ХОБЛ в воспалительный процесс вовлекаются нейтрофилы, макрофаги и CD8+ лимфоциты [4]. Однако несмотря на явные различия в самом паттерне воспаления, БА и ХОБЛ имеют некоторые общие черты в клинических проявлениях, подходах к профилактике и лечению, что подразумевает схожий патогенетический механизм детерминации, как иммунных осложнений, так и метаболических сдвигов.

Важное место в клеточно-молекулярных механизмах регуляции воспалительной реакции при БА и ХОБЛ отводится полиненасыщенным жирным кислотам (ПНЖК) и их биологически активным оксипроизводным (эйкозаноиды, проразрешающие медиаторы), проявляющим широкий спектр биологической активности [9, 10]. Эйкозаноиды локально регулируют функции эндотелия, гладкомышечных клеток, реакцию вазодилатации, агрегацию тромбоцитов, микроциркуляцию и воспаление [3, 11]. Появились данные о новых эндогенных специализированных проразрешающих медиаторах – производных эйкозапентаеновой, докозагексаеновой кислот – резолвинов, маресинов, протектинов, липоксинов [8]. Предполагается, что эти медиаторы играют ключевую роль в сдерживании и разрешении воспаления.

Известно, что в патогенезе БА большое значение отводится цистеиновым лейкотриенам и простагландину D2, которые являются мощными бронхоконстрикторами, вызывают гиперреактивность и отек бронхов, изменяют секрецию слизи, участвуют в привлечении Th2-клеток в дыхательные пути [2]. Значение метаболитов ПНЖК в механизме развития ХОБЛ менее изучено [9, 12]. Считается, что гиперсекреция слизи при ХОБЛ является результатом стимуляции лейкотриенами секретирующих клеток. В тоже время неактивность тучных клеток, главных продуцентов эйкозаноидов, является причиной отсутствия бронхоспазма [6]. Основным поставщиком жирных кислот для тканей и клеток являются свободные жирные кислоты (СЖК) плазмы крови. Липидный состава диеты, изменение процессов липолиза, транспорта липидов может серьезным образом сказаться на тканевом и клеточном гомеостазе ПНЖК, биосинтезе эйкозаноидов и проразрешающих медиаторов. В свою очередь дисбаланс синтеза биологически активных оксипроизводных ПНЖК инициирует патогенетические механизмы развития и прогрессирования воспалительных процессов, бронхообструкции [5, 12]. Нарушение состава ЖК в плазме и клетке, а также их метаболизма может являться важным фактором нарушения регуляторных механизмов воспалительного процесса, развития и прогрессирования БА и ХОБЛ.

Цель работы: изучить метаболические превращения жирных кислот у больных БА и ХОБЛ в период клинической ремиссии по характеру модификации состава свободных жирных кислот (СЖК) плазмы крови и ЖК мембран эритроцитов; установить значение жирных кислот в механизме развития воспалительной реакции при хронических заболеваниях легких.

Материалы и методы исследования

В исследовании приняли участие 65 человек, из них 45 пациентов с заболеваниями бронхолегочной системы (21 муж. и 13 жен.) в возрасте 23–57 лет (37,4 ± 2,3 лет), в том числе 25 пациентов с контролируемой БА легкой степени тяжести, принимавших базисную терапию; 20 больных ХОБЛ легкой степени стабильного течения. Обследование пациентов проводили после подписания информированного согласия и в соответствии со стандартами Хельсинкской декларации (2008). Заболевания диагностировали на основании анамнестических данных, объективного осмотра, лабораторных исследований, спирометрии с выполнением бронхолитического теста (спирограф «FUKUDA», Япония) и результатов тестов САТ, ACQ-5. Диагноз ХОБЛ выставляли согласно Глобальной стратегии: диагностика, лечение и профилактика ХОБЛ (GOLD 2011), диагноз БА – Глобальной стратегии лечения и профилактики БА (GINA 2011) [1, 2]. В контрольную группу вошли 20 здоровых добровольцев в возрасте 23–55 лет (32,2 ± 8,2 лет), не курящих и никогда не куривших, без отягощенного аллергического анамнеза. У пациентов с контролируемой БА определялись нормальные значения показателя объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1, 96,60 ± 5,77 % от должного), пиковой скорости выдоха (ПСВ, 89,00 ± 2,1 % от должного), постбронходилятационный прирост ОФВ1 составил 100,0 мл и 8,8 %, ACQ-5 тест = 0,5 баллов. У пациентов с ХОБЛ легкой степени тяжести определялось снижение постбронходилятационного показателя ОФВ1/ФЖЕЛ (0,65 ± 0,03), ОФВ1 составил 88,4 ± 3,38 % от должного, результат теста САТ 8 баллов. Критериями исключения являлись наличие профессиональных заболеваний бронхолегочной системы, сердечно-сосудистых заболеваний (ишемическая болезнь сердца, гипертоническая болезнь) и их осложнений, сахарного диабета, заболеваний щитовидной железы, острых патологических состояний и обострений хронических болезней.

Характер воспалительного процесса оценивали по состоянию клеточного иммунитета, уровню секреции цитокинов, иммуноглобулина Е (IgE) в сыворотке крови. Параметры клеточного иммунитета определяли методом проточной цитофлуориметрии с использованием набора «BD Multitest 6-color TBNK» (BD, USA). Цитокиновый профиль (фактор некроза опухоли-α (TNF-α), интерлейкин-4 (IL-4), интерферон гамма (IFN-γ)) исследовали методом проточной цитометрии на цитометре «Facscanto II» (тест-системы фирмы BD, USA). Уровень общего IgE в сыворотке крови определяли иммуноферментным методом с использованием набора фирмы «ХемаМедика».

Мембраны эритроцитов получали путем гемолиза клеток дистиллированной водой и центрифугированием 15 мин при 14000 об/мин в растворе PBS с трехкратным промыванием. Липиды из плазмы крови и мембран эритроцитов экстрагировали по методу Блайя и Дайера [9]. Метиловые эфиры ЖК получали по методу Карро и Дюбак, анализировали на газожидкостном хроматографе Shimadzu GC-2010 (Япония) с пламенно-ионизационным детектором. Идентификацию пиков проводили по значениям эквивалентной длины цепи. Результаты выражали в процентах от суммы ЖК.

Для анализа полученных данных использовалась прикладная программа «Statistiсa», версия 6,1 (серия 1203С для Windows). Статистическую значимость различий средних величин определяли по t-критерию Стьюдента.

Результаты исследования и их обсуждение

Анализ иммунологических показателей больных БА и ХОБЛ выявил наличие различного характера нарушений во всех звеньях иммунной системы, несмотря на клиническую ремиссию (табл. 1). У пациентов с БА наблюдалось угнетение Т-клеточного звена иммунитета и продукции IFN-γ, повышение уровня TNF-α и IL-4, что свидетельствует о сохранении воспалительного процесса в период ремиссии за счет поддержания активированного Th2 типа иммунного ответа. У больных ХОБЛ, напротив, выявили активацию Т-клеточного звена иммунитета по Th1 типу, на фоне истощения функциональной активности В-лимфоцитов, повышения экспрессии TNF-α и IFN-γ при низких показателях противовоспалительного цитокина – IL-4. Полученные результаты исследования показали, что формирование персистирующего воспаления при БА и ХОБЛ происходит в результате нарушения разных регуляторных механизмов иммунного ответа. Течение системного воспаления в период ремиссии при БА продолжается по Th2 типу иммунного ответа, при ХОБЛ – по Th1 пути иммунной регуляции.

Определяющее значение в регуляции персистенции и разрешения воспалительного процесса при заболеваниях бронхолегочной системы выполняют жирные кислоты и их метаболиты [5, 8, 10, 12]. В данном исследовании метаболические превращения жирных кислот оценивали по характеру модификации СЖК плазмы крови, ЖК эритроцитов больных БА и ХОБЛ.

У пациентов с БА результаты исследования показали существенные различия в содержании полиненасыщенных СЖК плазмы крови по сравнению с группой контроля (табл. 2, значение показателей СЖК отмечено в числителе). Выявлено уменьшение содержания α-линоленовой кислоты (18:3n-3) на фоне повышения доли n-6 ПНЖК: дигомо-γ-линолевой (20:3n-6), арахидоновой (20:4n-6) и ее метаболитов – докозатетраеновой (22:4n-6) и докозапентаеновой (22:5n-6). Среди n-3 ПНЖК показано накопление эйкозапентаеновой ЖК (20:5n-3). В группе больных ХОБЛ изменение содержания n-6 ПНЖК имело ту же направленность, что и у пациентов с БА (увеличение доли 20:3n-6, 20:4n-6, 22:4n-6). Однако, в отличие от пациентов с БА у больных ХОБЛ отмечено уменьшение 20:5n-3 и 22:6n-3.

Таблица 1

Показатели иммунного статуса у больных ХОБЛ и БА

ЖК, %

Контрольная группа (n=20)

БА (n=25)

ХОБЛ (n=20)

Лейкоциты Г/л

5,66±0,11

5,57±013*

*7,90±0,21

Лимфоциты, абс.

1727,73±102,31

1776,05±86,75*

*2313,89±95,11

CD3+, абс.

1217,72±91,21

1122,72±46,31*

*1956,25±95,11

CD3+CD4+, абс.

763,13±28,69

723,47±35,28*

*1385,75±51

CD3+CD8+, абс.

426,83±21,27

336,99±14,10*

*582,83±16,19

CD4+/CD8+, у.е.

2,01±0,03

2,15±0,09*

*2,40±0,04

CD19+, абс.

203,33±19,11

*359,91±16,14*

237,87±14,71

CD19+CD56+, абс.

257,86±10,25

215,12±14,13*

*328,75±18,12

TNF-α, пг/мл

18,32±1,20

*40,29±1,34*

*48,51±1,35

IFN-γ, пг/мл

59,17±1,54

*26,99±1,41*

*78,69±2,10

IL4, пг/мл

56,41±1,24

*90,42±5,21*

*43,95±1,02

IgE, пг/мл

184,75±14,13

*515,92±41,12*

200,04±17,14

Примечание. Здесь и в табл. 2, 3 * – cлева статистическая значимость различий относительно контрольной группы, справа – относительно группы пациентов с БА: * – р < 0,05; ** – р < 0,01; *** – р < 0,001.

Таблица 2

Полиненасыщенные жирные кислоты плазмы крови и мембран эритроцитов больных БА и ХОБЛ

ЖК, %

Контрольная группа (n=20)

БА (n=25)

ХОБЛ (n=20)

18:2n-6

37,53±1,68

15,75±0,28

38,86±1,05

*13,88±0,37

36,55±1,23

**12,21±0,61

18:3n-3

0,94±0,08

0,20±0,02

**0,60±0,04

*0,15±0,01

**0,54±0,07

**0,13±0,03

20:3n-6

0,20±0,01

1,29±0,02

***1,07±0,05

*1,21±0,03

***1,17±0,93

*1,52±0,02

20:4n-6

3,60±0,11

12,95±0,25

***6,71±0,30

**14,16±0,29

***5,47±5,77

***18,26±0,50***

20:5n-3

0,49±0,05

1,23±0,04

***1,02±0,17

***0,77±0,03

0,66±0,08***

***0,56±0,06*

22:4n-6

0,11±0,01

2,37±0,09

***0,21±0,03

*2,83±0,15

*0,15±0,08

*3,18±0,11*

22:5n-6

0,05±0,01

0,37±0,01

*0,08±0,01

***0,23±0,01

0,06±0,04

***0,46±0,07***

22:5n-3

0,61±0,02

1,99±0,02

0,50±0,02

2,04±0,09

0,42±0,03

*1,72±0,05*

22:6n-3

2,94±0,18

4,67±0,85

2,68±0,18

5,45±0,31

***1,64±0,10***

5,87±0,39

Примечание. В числителе – СЖК плазмы крови, в знаменателе – ЖК мембран эритроцитов.

Анализ количественного состава ЖК липидов мембран эритроцитов пациентов с БА выявил снижение уровня эссенциальной линолевой (18:2n-6) и α-линоленовой (18:3n-3) кислот (табл. 2, значение показателей ЖК мембран эритроцитов отмечено в знаменателе). У больных БА отмечалось увеличение содержания арахидоновой кислоты (20:4n-6) по сравнению с группой здоровых лиц. Тогда как доля основного антагониста арахидоновой ЖК – эйкозапентаеной кислоты (20:5n-3), напротив, снижалась в 1,6 раза относительно контрольной группы. У больных ХОБЛ показана модификация состава жирных кислот мембран эритроцитов, характеризующаяся увеличение содержания n-6 ПНЖК (20:4n-6, 22:4n-6), дефицитом n-3 кислот (20:5n-3, 22:5n-3).

Полученные результаты исследования выявили однонаправленные изменения состава ПНЖК в плазме крови и мембране эритроцитов у больных БА и ХОБЛ: это увеличение биосинтеза арахидоновой кислоты (20:4n-6) и ее метаболитов (22:4n-6, 22:5n-6), являющихся также субстратами для образования провоспалительных и бронхоконстрикторных эйкозаноидов 2-й и 4-й серии; истощение пула n-3 ПНЖК (18:3n-3, 20:5n-3, 22:5n-3, 22:6n-3) – предшественников противовоспалительных эйкозаноидов 3-й и 5-й серии, проразрешающих медиаторов.

Учитывая, что одной из реальных причин модификации состава ПНЖК при патологических состояниях является нарушение метаболизма последних, проанализированы показатели их превращений у больных ХОБЛ и БА. Использованы соотношения индивидуальных ПНЖК для характеристики активности ферментов элонгаз и десатураз, а также показатели взаимоотношений двух семейств ПНЖК – n-6 и n-3, отражающие дисбаланс в эйкозаноидном цикле [7]. Показано, что у больных ХОБЛ происходит увеличение соотношения 20:4n-6/20:3n-6, что косвенно указывает на активацию D5-десатуразы и интенсификацию биосинтеза субстрата для образования эйкозаноидов 2-й и 4-й серии (табл. 3). Выявлен рост соотношения 20:4n-6/20:5n-3 у пациентов БА и ХОБЛ – показателя, характеризующего взаимосвязь между предшественником синтеза эйкозаноидов к ингибитору их образования. Увеличение данных параметров является признаком нарушения метаболизма ПНЖК и оксилипинов. О нарушении в метаболизме n-3 ПНЖК, простаноидов 3-й серии, лейкотриенов 5-й серии свидетельствует снижение соотношений 20:5n-3/22:5n-3 и (20:3n-6+20:5n-3)/22:6n-3, как у пациентов с БА, так и больных ХОБЛ.

Таблица 3

Показатели метаболических превращений жирных кислот мембраны эритроцитов у пациентов с ХОБЛ и БА, М±m

Показатели

превращений ЖК

Контрольная группа (n=20)

БА (n=25)

ХОБЛ (n=20)

20:4n6/20:3n6

10,03±0,13

11,7±0,17

*12,01±0,02

20:4n6/20:5n3

10,52±0,24

*18,38±0,28

***32,6±0,34***

22:6n3/22:5n3

2,34±0,02

2,67±0,09

*3,41±0,10*

20:5n3/22:5n3

0,61±0,05

**0,37±0,02

0,32±0,04

20:4n6/22:6n3

2,77±0,14

2,59±0,12

3,11±0,09

(20:3n6+20:5n3)

22:6n3

0,53±0,02

*0,36±0,02

*0,35±0,03

Обобщая результаты исследования, можно заключить, что при БА и ХОБЛ хроническое воспаление сопровождается сходными изменениям состава жирных кислот – накоплением арахидоновой, истощением пула эйкозапентаеновой кислоты. Известно, что при БА усиливается синтез арахидоновой кислоты, что приводит к ее увеличению в клеточных мембранах [10]. Нами впервые показано, что и при ХОБЛ ключевым механизмом поддержания воспалительного процесса является увеличение образования субстрата для синтеза провоспалительных оксилипинов при одновременной ферментативной блокаде превращения n-3 ПНЖК. Активация метаболических превращений в ряду ЖК семейства n-6 при бронхолегочной патологии подтверждается истощением уровня 18:2n-6 на фоне увеличения синтеза 20:4n-6 и 22:4 n-6, повышения показателя 20:4n-6/20:3n-6.

Следовательно, при БА и ХОБЛ, несмотря на клиническую ремиссию, сохраняется воспалительный процесс, поддерживаемый, как показали результаты исследования, высоким содержанием n-6 полиненасыщенных жирных кислот. Повышенное содержание арахидоновой кислоты и ее метаболитов в мембране эритроцитов у обследованных лиц с хронической патологией бронхолегочной системы свидетельствует об увеличении субстрата для образования медиаторов воспаления (лейкотриен В4), бронхоспазма (простагландин D2, тромбоксан В2). В пользу этого объяснения свидетельствуют полученные ранее нами данные о повышении содержания провоспалительных эйкозаноидов – тромбоксана В2 и лейкотриена В4 у лиц с БА и ХОБЛ [4]. Установленные нарушения в метаболических превращениях ПНЖК у пациентов с БА и ХОБЛ указывают на единый универсальный механизм персистенции воспалительной реакции при хронических заболеваниях органов дыхания, обусловленный дисбалансом между про- и противовоспалительными, бронхоконстрикторными и бронходилатационными оксипроизводными ЖК.

Заключение

Проведенные исследования показали однонаправленные изменения состава полиненасыщенных жирных кислот плазмы крови и мембран эритроцитов у больных БА и ХОБЛ, несмотря на значительные различия в иммунных механизмах развития воспалительного процесса. Патогенетической основой модификации состава ПНЖК является нарушение их метаболизма, развивающегося вследствие конкурентного ингибирования биосинтеза n-3 ПНЖК с преобладанием образования n-6 полиеновых кислот и эйкозаноидов с выраженными провоспалительными, бронхоконстрикторными свойствами. Таким образом, важным звеном патогенеза хронических заболеваний бронхолегочной системы является нарушение метаболизма полиненасыщенных жирных кислот, детерминирующее дезорганизацию липидной компоненты клеточной мембраны, дисфункцию синтеза биологически активных эйкозаноидов и прорезолвинов, реорганизацию функционирования иммунной системы в сторону активации провоспалительных механизмов.


Библиографическая ссылка

Денисенко Ю.К., Новгородцева Т.П., Жукова Н.В., Жукова Н.В., Лобанова Н.Г., Антонюк М.В. МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ПРЕВРАЩЕНИЯ ПОЛИНЕНАСЫЩЕННЫХ ЖИРНЫХ КИСЛОТ ПРИ ХРОНИЧЕСКИХ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. – 2015. – № 11-2. – С. 201-206;
URL: https://applied-research.ru/ru/article/view?id=7706 (дата обращения: 22.09.2021).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.074