Научный журнал
Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований

ISSN 1996-3955
ИФ РИНЦ = 0,580

КЛИНИКО-ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПРИМЕНЕНИЯ АНТИОКСИДАНТНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Горошко О.А. 1 Кукес В.Г. 1 Прокофьев А.Б. 1 Архипов В.В. 1 Демченкова Е.Ю. 1
1 ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Спецификой антиоксидантов является их теснейшая связь со свободнорадикальным окислением липидов вообще и свободнорадикальной патологией в частности. Это свойство объединяет антиоксиданты различного строения, каждому из которых присущи свои особенности действия. В обзоре представлены сравнительные данные эффективности различных групп антиоксидантов у пациентов при различных заболеваниях, сопровождающихся оксидативным стрессом и особенности влияния на конкретные звенья процесса свободно-радикального окисления.
антиоксиданты
окислительный стресс
свободнорадикальные патологии
антигипоксанты
1. Зенков Н.К., Ланкин В.З., Меньщикова Е.Б. Окислительный стресс: Биохимический и патологический аспекты. – М., 2001. – 343 с.
2. Бурлакова Е.Б., Мисин В.М., Храпова Н.Г., Завьялов А.Ю. Антиоксиданты. Термины и определения. – М.: Изд-во РУДН, 2010. – 63 с.
3. Halliwell B.; Gutteridge J.M.C. Free radicals in biology and medicine, 4th ed. Clarendon, Oxford; 2007.
4. Neeti Sharma. Free Radicals, Antioxidants and Disease, Biol. Med. 2014, 6(3), Р. 1–6.
5. URL:http://grls.rosminzdrav.ru/ (дата обращения: 1 декабря 2015 г.)
6. Emerling B.M., Platanias L.C., Black E., Nebreda A.R., Davis R.J., Chandel N.S. Mitochondrial reactive oxygen species activation of p38 mitogen- activated protein kinase is required for hypoxia signaling.// Mol Cell Biol., 2005, v. 25, Р. 4853–4862.
7. Joo Wan Park, Cheil Moon ,Sunmi Yun, So Yeun Kim, Yong Chul Bae, Myung-Hoon Chun, Jung-Il Moon. Differential expression of heat shock protein mRNAs under in vivo glutathione depletion in the mouse retina. Neuroscience Letters: V. 413 (3), 2007, P. 260–264.
8. Савватеева Л.В., Гороховец Н.В., Черников В.А., Данилевский М.И., Северин С.Е. Получение рекомбинантного HSP70A1B человека. // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. – 2007. – № 3. – С. 38–42.
9. Котляров А.А., Чибисов С.М., Мосина Л.М. Метаболическая терапия эмоксипином и предукталом у пациентов с желудочковыми нарушениями ритма сердца. Современные наукоемкие технологии. – 2007. – № 10. – С. 1–8.
10. Воронина Т.А. мексидол. Отечественный препарат нового поколения, основные эффекты, механизм действия, применение. Журн. неврологии и психиатрии 2003; 5: 34–38.
11. Луцкий М.А. Анализ эффективности мексидола в комплексном лечении больных с ишемическим инсультом. Журн неврол и психиат 2010; 4: 2 (Инсульт): 57–59.
12. Смирнова И.Н., Фёдорова Т.Н., Танашян М.М., Суслина З.А. Клиническая эффективность и антиоксидантная активность Мексидола при хронических цереброваскулярных заболеваниях. Атмосфера. Нервные болезни. 2006: 1, 33–36.
13. Кузнецова С.М., Кузнецов В.В., Юрченко Ф.В. «Мексидол» в реабилитации больных пожилого возраста, перенесших ишемический инсульт. Практическая медицина; 2009: №6 (38).
14. Кукес В.Г., Горбач Т.В., Ромащенко О.В., Румбешт В.В. Энергосберегающая активность антиоксиданта этоксидола при моделированной ишемии миокарда // Лекарственные препараты и рациональная фармакотерапия. – 2014. – № 1. – С. 16–20.
15. Лещанкина Н. Ю. Фосфолипидная дестабилизация цитомембран в прогрессировании кардиальных расстройств при эндотоксикозе. Автореферат дисс… д. м. н. – Москва, 2010. – С. 43.
16. Marzilli M., Klein W.W. Efficacy and tolerability of trimetazidine instable angina: a meta-analysis of randomized, double-blind, controlled trials. Coron. Artery Dis., 2003; 14(2): 171–179.
17. Смирнов А.В, Криворучко Б.И., Зарубина И.В., Миронова О.П Антиоксидантная активность антигипоксантов, производных тиомочевины, тиадиазола и пиперазина в модельных системах in vitro Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. – 2001. – № 1. – С. 51–55.
18. Ахмадова Е.А. Применение гипоксена в комплексной терапии больных с хронической сердечной недостаточностью: автореферат дис. ... канд. мед. наук. – Пятигорск, 2012. – 27 с.
19. Латышева А.Н. Клинико-патогенетические варианты бронхиальной астмы и хроническая обструктивная болезнь легких: особенности окислительно-востановительного статуса и эндогенной регуляции межклеточных взаимодействий. Дисс. к. м. н. – Красноярск. – 2009. – С. 122.
20. Бердникова Н.Г., Новиков А.К. Роль оксидативного стресса и возможности его коррекции при хронической обструктивной болезни легких. Медицинский альманах. – 2010. – № 2. – С. 285–286.
21. Игнатьев В.А., Петрова И.В., Цветков Л.Н. Опыт применения гипоксена (Олифена) в лечении пациентов с хронической обструктивной болезнью легких среднетяжелого и тяжелого течения. TERRA MEDICA № 3/2010, С. 19–24.
22. Недосугова Л.В. Окислительный стресс при сахарном диабете 2-го типа и возможности его медикаментозной коррекции Дисс… доктор мед. наук 2006. – 356 с.
23. Beyer R.E. The analysis of the role of coenzyme Q in free radical generation and as an antioxidant // Biochem.cell boil. – 1992. – Vol. 70. – P. 390–403.
24. Перепонов Ю.П. Возможности применения коэнзима Q10 (кудесан) в комплексной терапии ишемической болезни сердца (обзор литературы). Русский медицинский журнал 2011: 4(19), 244–247.
25. Ланкин В.З., Тихазе А.К. Окислительный и карбонильный стресс при атеросклерозе и диабете // Биоантиоксидант: тезисы докладов IX Международной конференции. Москва: РУДН, 2015. – С. 100.
26. Mortensen S.A., Leth A., Agner E. et al. Dose-related decrease of serum coenzyme Q10 during treatment with HMG CoA reductase inhibitors // Mol. Aspects Med – 1997 – Vol. 18 – S137–144.
27. Зорькина А.В., Усанова А.А., Тужилкина С.В., Зауралов О.Е Сравнительные аспекты некоторых фармакологических эффектов этоксидола в условиях различных моделей метаболических нарушений. Современные проблемы науки и образования. – 2013. – № 3.
28. Мухачева С.Ю. Оценка эффективности применения антиоксидантов в комплексной интенсивной терапии больных сепсисом. Дисс…. канд. мед. наук. – Екатеринбург, 2006. – С. 167.
29. Dekhuijzen P.N. Antioxidant properties of N-acetylcysteine: their relevance in relation to chronic obstructive pulmonary disease Text./ P.N. Dekhuijzen// Eur. Respir. J. 2004. – № 23 (4). – P. 629–636.
30. Красногорская В.Н., Басинский С.Н., Соломина Е.В. Результаты применения природного антиоксидантного препарата гистохрома при лечении центральной атеросклеротической макулодистрофии Бюллетень физиологии и патологии дыхания. – 2007. – вып. 24. – С. 94–95.
31. Талалаева О.С., Мищенко Н.П., В.М. Брюханов, Я.Ф. Зверев, С А. Федореев, В.В. Лампатов. Влияние гистохрома на процесс свободнорадикального окисления в эксперименте. Бюллетень СО РАМН, 2011, Т. 31 (3), 63–67.
32. Bednarz B., Jaxa-Chamiec T., Maciejewski P. Efficacy and safety of oral l-arginine in acute myocardial infarction. Results of the multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled ARAMI pilot trial. // Kardiol. Pol. – 2005. – V. 62. – P. 421–428.
33. Шугалей В.С., Ананян А.А. Регуляция аргинином активности цитохрома Р450 и перекисного окисления липидов в печени и семенниках крыс при гипоксии // Вопр. мед. хим. – 1991. – № 4. – С. 51–54.
34. Алмакаева Л.Г., Литвинова Е.В. Аргинин и его применение в медицине и фармации. Ликi Украiни плюс. 2011, № 1(5), 23–26.
35. Галенко-Ярошевский В.П., Гулевская О.Н., Зеленская А.В., Селецкая В.В. и др. Современные проблемы коррекции нарушений окислительного гомеостаза в практике экспериментальной фармакологии / Галенко-Ярошевский В.П. [и др.] // Новые технологии. – 2011. – Вып. 2. – С. 166–171.
36. Волыхина В.Е., Шафрановская Е.В Супероксиддисмутазы: структура и свойства. Вестник ВГМУ, 2009. – Том 8, № 4 (1). – С. 1–18.

В настоящее время антиоксидантам и связанной с гипоксическими состояниями патологиям продолжают уделять много внимания. Сейчас все еще сложно сказать, что первично, патология или окислительный стресс, однако это два неразрывно связанных понятия. Процессы окисления постоянно происходят в клетке и выполняют различные жизненно-важные функции в существовании организма: участвуют в регуляции клеточных процессов, тонуса сосудов, фагоцитозе, активируют иммунные реакции лейкоцитов, участвуют в хемотаксисе, активности внутриклеточных ферментов (системе оксидазных ферментов, цитохрома Р450 и др.) и др. [1].

Регуляция этих реакций осуществляется антиоксидантной системой защиты организма, которая включает ферментные (супероксиддисмутаза, каталаза, система глутатиона) и неферментные (церулоплазмин, мочевая кислота, аскорбиновая кислота, витамин Е, убихинон и др.) составляющие.

Окислительным стрессом называют дисбаланс внутренней системы антиоксидантной защиты организма, когда количество эндогенных и экзогенных оксидантов сильно превалирует над антиоксидантами, и последние не справляются с нагрузкой. Окислительный стресс важный патогенетических фактор многих заболеваний, особенно бронхолегочных и сердечно-сосудистых [2, 3].

Доказано участие свободных радикалов в патогенезе очень многих заболеваний (шок различного генеза; атеросклероз; нарушения мозгового, коронарного и периферического кровообращения; сахарный диабет и диабетическая ангиопатия; ревматоидные, воспалительные и дегенеративные заболевания опорно-двигательной системы; поражения глаз; легочные заболевания; онкологическая патология; болезнь Альцгеймера и Паркинсона, термические поражения; различные интоксикации и др.) [3, 4].

Некоторые хронические патологии могут быть следствием аутотоксического действия активных форм кислорода (АФК): например воспаление поджелудочной железы может привести к диабету. Возможной причиной этого является индукция в бета-клетках NO-синтазы, которая совместно с НАДФН-оксидазой фагоцитов вызывает деструкцию инсулин-продуцирующих клеток [1].

Вклад различных звеньев свободно-радикального окисления в развитии определенных патологий может отличаться: например, при атеросклерозе наиболее важное значение имеют реакции перекисного окисления липидов, при нейродегенеративных заболеваниях – окислительное повреждение белков, при онкологических заболеваниях – модификация нуклеиновых кислот [1, 3]. Соответственно, и наиболее эффективными будут лекарственные препараты с различными мишенями антиоксидантного действия.

На данный момент антиоксидантами называют универсальные вещества, которые присутствуя в низких по сравнению с окисляемым субстратом концентрациях, существенно ингибируют его окисление, а также регулируют состав, структуру и активность клеточных мембран [2, 3]. По мнению других авторов, антиоксиданты – это вещества, в малых концентрациях тормозящие процессы окисления органических веществ кислородом по различным механизмам в модельных системах [4].

В настоящее время в России зарегистрировано около 30 наименований (по МНН) лекарственных средств различных химических классов, обладающих антиоксидантным действием, из них лишь 8 отнесены к фармако-терапевтической группе «антиоксиданты и антигипоксанты» (таблица) [5]. В таблице также представлены лекарственные средства из других фармакотерапевтических групп, являющихся, однако, антиоксидантами.

Лекарственные средства, обладающие антиоксидантным действием

Фармакотерапевтическая группа

Действующее вещество

МНН

Торговое название

Антиоксиданты и антигипоксанты

Этилметилгидрокси

пиридина сукцинат

Медомекси, астрокс, мексидант, мексидол, мексикор, мексипридол, мексиприм, мексифин, нейрокс, церекард

 

метилэтилпиридинол

Кардиоксипин, метилэтилпиридинол-Эском, эмокси-оптик, эмоксипин, эмоксибел

 

Этилметилгидрокси

пиридина малат

Этоксидол

 

Полидигидроксифенилен

тиосульфонат натрия

Гипоксен, Олифен

 

Триметазидин

Предуктал®, антистен, депренорм, медарум 20, метагард, предизин®, прекард, римекор, триметард, триметазид

 

Пентагидроксиэтил

нафтохинон

Гистохром, Эхинохром

 

Дигидрокверцетин

Дигидрокверцетин, диквертин

 

Супероксиддисмутаза (АО)

Рексод-ОФ, Рексод

Кардиотоническое средство

негликозидной структуры

Убидекаренон

Кудесан, кудевита, валеокор-Q10

Дезинтоксикационное средство

Глутатион

Глатион

Метаболическое средство

Карнитин

Левокарнитин, Элькар, Карнитен

 

Аргинина глутамат

Глутаргин

 

Цитофлавин

Инозин+Никотинамид+Рибофлавин+

Янтарная кислота

 

Цитохром С

Цито-мак

 

Натрй фумаровокислый

Конфумин

Витамины

Альфа-токоферола ацетат

Витамин Е

 

Аскорбиновая кислота

Аскорбиновая кислота, витамин С

Антиацидемическое средство

Диметилоксобутилфосфо нилдиметилат

Димефосфон

Адаптогенное средство

Оксиэтиламмония метилфеноксиацетат

Трекрезан

Противоподагрическое средство

Аллопуринол

Аллопуринол-ЭГИС

Поскольку механизм инициирования и течения окислительного стресса различны, то и антиоксидантные ЛС различны по своему химическому строению и обладают различным механизмом действия.

Выделяют следующие группы антиоксидантов: 1 группа – ингибиторы основных путей образования АФК: ингибиторы ксантиноксидазы (аллопуринол, фолиевая кислота); ингибиторы NO-синтазы (NG-нитро-L-аргинин); 2 группа – скавенджеры АФК или прямые антиоксиданты инактивирующие АФК: инактивация супероксиданион-радикала (мочевина, церулоплазмин, никотиновая кислота); гидроксилрадикала (маннитол, диметилсульфоксид, гипоксен, триптофан, L-метионин); пероксинитрита (мелатонин), синглетного кислорода (гистидин); NO (глутатион, унитиол, метионин); 3 группа – скавенджеры свободных радикалов жирных кислот и гидроперекисей липидов (прямые антиоксиданты-инакиваторы): производные 6-оксихроманов (токоферолы), производные оксипиридинов (мексидол, эмоксипин, этоксидол); производные фенолов (ионол, фенозан), флавоноиды, алифатические и ароматические серосодержащие соединения (глутатион, ацетилцистеин, метионин); производные оксикислот (янтарная, галловая, хлорогеновая, бензойная, аскорбиновая), убихиноны, селениты, ретинолы и каротиноиды; 4 группа – рекомбинантные препараты антиоксидантных ферментов (супероксиддисмутаза, каталаза); 5 группа – рекомбинантные препараты факторов, регулирующих экспрессию эндогенных антиоксидантов (препараты HSP70, HIF (hypoxia-inducible factor – фактор, индуцирующий гипоксию)-1α, глуторедоксин) [6, 7, 8].

Из перечисленных групп наиболее широко применяются антиоксиданты прямого действия – токоферолы, хиноны, фенольные соединения, производные 3-оксипиридина.

В настоящее время в клинической практике нашли применение три препарата производных 3-оксипиридина – эмоксипин, мексидол и этоксидол (метилэтилпиридинола гидрохлорид (МЭП гидрохлорид), этилметилгидроксипиридина сукцинат (ЭМГП сукцинат) и этилметилгидроксипиридина малат (ЭМГП малат), а также производные полихинонов триметазидин и гипоксен в качестве ингибиторов свободнорадикальных процессов.

Антиоксидантная активность оксипиридинов зависит от полярности гидроксигруппы и введения в молекулу электронно-донорных заместителей.

Эмоксипин начали успешно применять для лечения внутриглазных кровоизлияний, диабетической ретинопатии, а в дальнейшем и при инфаркте миокарда, глаукоме.

Поскольку при ишемических проявлениях резко повышается образование АФК в митохондриях при разобщении дыхательной цепи и окислительного фосфорилирования, то производные оксипиридинов с успехом стали применять при таких заболеваниях [1]. У пациентов с хронической формой ИБС МЭП гидрохлорид, в отличие от триметазадана, увеличивает эффективность противоаритмической терапии при наджелудочковой экстрасистолии и желудочковых нарушениях ритма у больных ИБС. При комбинировании антиаритмических препаратов с МЭП гидрохлоридом и триметазидином фракция выброса увеличивается по сравнению с исходным значением. При этом триметазидин достоверно, в отличие от МЭП гидрохлорида, увеличивает минимальную ЧСС в комбинации с атенололом и кордароном. Выявлено потенцирующее влияние МЭП гидрохлорида и триметазидина на противоаритмическую активность кордарона и аллапинина при наджелудочковых экстрасистолах по критерию снижению абсолютного числа желудочковых нарушениях ритма сердца [9].

Принципиальным отличием ЭМГП сукцината от триметазидина является его способность активировать сукцинатдегидрогеназный путь окисления глюкозы, что переключает клеточный метаболизм в условиях гипоксии на более кислородосберегающее направление энергообмена, нежели триметазидин. Механизм действия ЭМГП сукцината определяется наличием в его составе янтарной кислоты, благодаря чему улучшается энергетический обмен в клетке, за счет оптимизации работы дыхательной цепи митохондрий, что способствует стабилизации клеточной мембраны, уменьшению постгипоксического метаболического ацидоза, активации анаэробными продуктами макрофагов на фоне дефицита кислорода [10].

Клиническая эффективность ЭМГП сукцината на фоне тромболитической терапии в эксперименте у 120 пациентов с острыми нарушениями мозгового кровообращения (ОНМК) по сравнению с контролем проявлялась регрессом общемозговых нарушений и значимо более быстрым, восстановлением двигательных функций, уменьшением числа соматических осложнений [11]. У больных с дисциркуляторной энцефалопатией I–II стадии, получавших лечение ЭМГП сукцинатом, имеется статистически значимая зависимость между степенью регресса неврологических симптомов в баллах и исходным уровнем гидроперекисей липидов, по сравнению с группой контроля [12]. В восстановительном периоде ишемического инсульта применение ЭМГП сукцината улучшает самочувствие (уменьшает головные боли, головокружение, улучшает сон), память и мнестические функции (по данным результатов теста, запоминания 10 слов), уменьшает уровень депрессии (по результатам геронтологической шкалы депрессивности Гамильтона). Анализ показателей липидного обмена и свертывающей системы крови у больных, перенесших ишемический инсульт, до и после приема ЭМГП сукцината свидетельствовал только о статистически достоверном снижении фибриногена и протромбинового индекса при том, что содержание общего холестерина и ЛПНП и ЛПОНП имело лишь некоторую тенденцию к снижению [13].

ЭМГП малат на модели ишемии миокарда также способствует стабилизации мембран кардиомиоцитов, уменьшении степени тканевой гипоксии и накоплению АТФ в гомогенате сердца при повышении активности антиоксидантных ферментов СОД и каталазы и снижении продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ) [14].

При эндогенной интоксикации центральным патогенетическим звеном фосфолипидной дестабилизации биомембран исследованных клеточных структур (миокарда, печени, эритроцитов, тромбоцитов) является интенсификация процессов ПОЛ и фосфолипазной активности, что определяет важный компонент механизма лабилизации мембран, обуславливающий глубину деструктивных процессов на локальном и системном уровнях. Использование ЭМГП малата при эндогенной интоксикации способствует уменьшению выраженности нарушений липидного метаболизма клеточных структур миокарда и определено его способностью уменьшать (на 21,68 %) в тканевых структурах органа интенсивность свободнорадикальных реакций ПОЛ, снижать (на 21,22 %) активность фосфолипазы-А2, восстанавливать функциональные показатели эритроцитов и тромбоцитов, повышать детоксикационную и липидрегулирующую функции печени, корригировать коагуляционно-литический потенциал тканевых структур миокарда, что является важнейшим компонентом восстановления электрофизиологических и метаболических характеристик сердечной мышцы [15].

Препараты антигипоксического действия триметазидин и гипоксен не являются прямыми антиоксидантами.

Триметазидин оптимизирует энергетический обмен в сердце, что является результатом ингибирования окисление жирных кислот за счет подавления длинноцепочной 3-кетоацил СоА тиолазы, которая приводит к усилению окисления глюкозы, восстанавливая сопряжение между гликолизом и окислительным декарбоксилированием, что и обусловливает защиту миокарда от ишемии, а также оказывает антиоксидантный эффект на NADPH-зависимое окисление липидов в гомогенатах мозга смирнов. Доказано антиишемическое действие триметазидина, эквивалентное бета-блокаторам и антагонистам кальция, но при этом препарат лучше переносится. Установлено, что триметазидин эффективен как в виде монотерапии, так и в комбинации с традиционными антиангинальными препаратами [16, 17].

Применения гипоксена клинически обосновано в составе комплексной терапии у больных с ХСН I–II ФК, в качестве средства, улучшающего клиническое течение болезни [18]. Присутствие тиосульфатной группы в препарате наделяет его заметными антиоксидантными свойствами, обеспечивающими нейтрализацию продуктов перекисного окисления липидов. Кроме того, гипоксен, вследствие особенностей своего строения, обладает высокой электронно-объемной емкостью, обусловленной полимеризацией фенольных ядер в ортоположении, что позволяет ему оказывать выраженное антигипоксическое действие. Это лежит в его способности шунтировать 1-й и 2-й комплексы дыхательной цепи митохондрий, ингибированные вследствие гипоксии, что способствует увеличению эффективности использования кислорода. Результатом этих реакций является восстановление аэробных процессов клеточного дыхания, генерации макроэргов, повышение энергосинтезирующей функции митохондрий а также активацию митохондриальной дыхательной цепи, ведущих, в итоге, к быстрому ресинтезу АТФ.

Многие бронхо-легочные патологии (пневмония, ХОБЛ, астма, эмфизема) также связаны с развитием окислительного стресса, что коррелирует с загрязнением атмосферы сильными окислителями (NO, NO2, CO, O3), пылевыми частицами, аллергенами и др. При воспалительных процессах в легких продукты ПОЛ влияют на липидный состав и структурные свойства клеток, а также на их энергетику посредством прямого действия на процессы окислительного фосфорилирования в митохондриях [19]

Согласно GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease), одними из перспективных фармакологических препаратов, рекомендуемых для лечения ХОБЛ, являются антиоксиданты. В результате проводимого лечения гипоксеном у больных с ХОБЛ с умеренной гипоксемией зарегистрировано достоверное улучшение оксигенации артериальной крови, уменьшение одышки во время повседневной активности, повышение толерантности к физической нагрузке, статистически значимое увеличение пройденной дистанции и оптимизация кардиореспираторного ответа [20, 21].

Антиоксидантами прямого типа действия являются также фенольные соединения и убихинон. Их антиоксидантный эффект зависит от наличия гидроксильных групп в орто- и пара-положнении кольца, обладающих лабильной электронной структурой и способности обратимо окисляться до хинона. Дигидрокверцетин уже через 10 суток снижает интенсивность ПОЛ у больных с острой пневмонией, нормализует содержание альфа-токоферола в плазме крови, предохраняет стенки сосудов от повреждения, снимает отечность при воспалении. У больных с нестабильной стенокардией уменьшает признаки ишемии миокарда (в составе комплексной терапии) [6].

Назначение фенольных антиоксидантов (дигидрокверцитин, танакан, пробукол) при сахарном диабете 2-го типа, приводит к нормализации липидного спектра крови, и достоверно снижает проявления окислительного стресса как на уровне плазмы, так и на уровне форменных элементов крови, приводя к нормализации функциональной активности эритроцитов (по скорости Na+/H+o6MeHa) и тромбоцитов (по степени агрегации). Пробукол и диквертин достоверно снижают индекс инсулинорезистентности (IR-HOMA) и повышают индекс чувствительности к инсулину (ISI), что прямо коррелирует со снижением окси-ЛНП и МДА в ЛНП плазмы крови [22].

Коэнзим Q10 (убихинон) является эндогенным антиоксидантом и компонентом сукцинатоксидазной части транспортной цепи электронов в митохондриях. Его защитная роль при ИБС обусловлена участием в процессах энергетического метаболизма кардиомиоцита, а также высокими донорскими свойствами и способностью восстанавливать липидные радикалы. При этом в восстановленном состоянии убихинон ингибирует супероксидный анион-радикал и другие органические радикалы [23]. Клинические исследования последних десятилетий показали терапевтическую эффективность коэнзима Q10 в комплексном лечении ИБС, артериальной гипертензии, атеросклероза. В терапии больных ИБС его прием может сочетаться с бета-адреноблокаторами и ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ). Однако препарат малоэффективен у больных с низкой толерантностью к физической нагрузке и при наличии высокой степени стенозирования коронарных артерий [24].

Большое количество экспериментальных исследований позволяет отнести атеросклероз к классическим свободнорадикальным патологиям, поскольку при атеросклерозе наблюдается усиление ПОЛ и накопление окисленных продуктов при снижении функции антиоксидантной системы. Проведенные исследования показали, что атерогенные липопротеины являются одновременно МДА-модифицированными [1,25].

У диабетических больных образование радикальных интермедиатов автоокисления глюкозы при ее соокислении с полиеновыми фосфолипидами наружного слоя частиц ЛПНП вызывает накопление интермедиатов окислительного метаболизма глюкозы – глиоксаля и метилглиоксаля, провоцирует возникновение карбонильного стресса. Причем эти дикарбонилы, также как и МДА вызывают атерогенную модификацию ЛПНП. Поэтому при терапии метформином, способным утилизировать метилглиоксаль окисление у больных диабетом ингибируется в большей степени, чем при приеме других сахароснижающих лекарственных средств. То есть наряду с последними необходимо применять также и антиоксидантные препараты [25].

Известно, что при лечении атеросклероза на фоне приема статинов, снижается концентрация коэнзима Q10 в плазме крови [26], поэтому было бы целесообразно назначать совместно со статинами и антиоксидантные препараты.

Экспериментальное исследование на крысах с холестериновой дислипидемиией показало, что применение ЭМГП малата в комбинации с ловастатином способствует сохранению уровня холестерина липопротеидов высокой плотности и снижению индекса атерогенности после отмены статина а также пролонгирует его позитивное влияние, оказываемое на вариабельность сердечного ритма, повышая активность парасимпатического компонента и сохраняя баланс вегетативной регуляции. ЭМГП малат индуцируя изофермент 3А4 цитохрома Р450, который снижает свою активность при накоплении гидроперекисей в организме, способствует регуляции метаболизма и синтеза холестерина путем активации соответствующих гидроксилаз, при этом сохраняя перенос электронов в дыхательной цепи митохондрий [27]. В последнее время усилился интерес к тиолсодержащей аминокислоте – N-ацетилцистеину (N-АЦ). Прямая антиоксидантная активность обусловлена способностью свободных тиоловых групп N-АЦ взаимодействовать с активными формами кислорода, а непрямая антиоксидантная активность связана с тем, что он играет роль предшественника глутатиона.

Экспериментально доказано эффективное использование N-АЦ при сепсисе и септическом шоке, осложнённых острым лёгочным (включая респираторный дистресс-синдром), почечной и печеночной дисфункцией, коагулопатией в комплексе интенсивной терапии. [28]. У больных ХОБЛ N-АЦ улучшал структуру эритроцитов параллельно со снижением уровня пероксида водорода, повышение которого лежит в основе их повреждения. Лечение N-АЦ сопровождалось увеличением уровня глутатиона в жидкости бронхоальвеолярного лаважа и снижением продукции супероксиданиона альвеолярными макрофагами [29].

Производное нафтохинонов – пентагидроксиэтилнафтохинон (гистохром) является хелатором ионов переменной валентности, способен нейтрализовать основные инициаторы неферментативного перекисного окисления мембранных липидов – катионы железа, накапливающиеся в зоне ишемического повреждения ткани. Гистохром также устраняет повреждения кальций-трансформирующей системы мышцы на уровне внутриклеточных структур саркоплазматического ретикулума, уменьшает выход креатинкиназы из поврежденных структур и накопление в них токсичных пероксидов.

Применение гистохрома при лечении центральной атеросклеротической макулодистрофии значительно улучшает зрительные функции (остроту зрения, расширение поля зрения, улучшение электрофизических показателей, реографического коэффициента) [30]. Однако в эксперименте был показан дозозависимый антиоксидантный эффект гистохрома на модели воспаления – 10 мг/кг препарата стимулирует прооксидантную систему, а при уменьшении дозы в десять раз преобладает его антиоксидантный эффект [31].

К группе ингибиторов путей образования АФК относятся препараты L-аргинина и аллопуринола. Ксантиноксидаза, в качестве акцепторов электронов использует молекулярный кислород, в результате чего образуются супероксидный анион-радикал и перекись водорода. О2- служит также предшественником для других АФК (Н2О, ОН•), обладающих более выраженным цитотоксическим действием. В качестве ингибиторов ксантиоксидазы в настоящее время используется аллопуринол или его метаболит оксипуринол, альдегид птерина и фолиевая кислота [1].

К группе ингибиторов NO-синтазы относят производные L-аргинина. Практически весь эндогенный NO синтезируется из L-аргинина в процессе катаболизма L-аргинина в L-цитруллин семейством цитохром-Р450-подобных гемопротеинов-NO-синтаз.

Имеющиеся на сегодняшний день данные доказательной медицины позволяют считать, что введение L-аргинина улучшает эндотелиальную функцию при стенокардии, сердечно-сосудистой недостаточности, остром инфаркте миокарда, обладает гепатопротекторными свойствами, снижая вязкость зон белково-липидного контакта и повышая активность мембраносвязанного фермента цитохрома Р-450 [32, 33].

Другими авторами показано, что 14-дневное внутрибрюшинное введение L-аргинина нормализует активность трансаминаз, гексокиназы, фосфофруктокиназы и пируваткиназы при экспериментальном миокардите у крыс. В рандомизированном двойном плацебо-контролируемом исследовании, включавшем пациентов с сердечной недостаточностью, продемонстрирована эффективность перорального приема L-аргинина. Пациенты отмечали при опросе общее улучшение самочувствия. Они стали более выносливы к физическим нагрузкам (объем физической работы, проделываемый за единицу времени, возрос почти на 20 %), увеличилась растяжимость и наполняемость кровью артерий, снизилось артериальное давление. При этом был сделан вывод, что в отличие от краткосрочного введения, длительное применение L-аргинина не полезно больным с хромотой и периферической артериальной болезнью [34].

Препараты супероксиддисмутазы, как регуляторного фермента антиоксидантной системы, используются при различных патологиях: лучевые фиброзы, ишемические поражения органов, воспалительные и гнойные поражения в хирургической практике [35,36]. И все же для разных заболеваний характерны однонаправленные изменения внутренней среды организма. Это позволяет говорить о том, что в их основе лежит один механизм – нарушение баланса генерации АФК и их ингибирование антиоксидантами, хотя причины могут быть разными. Из этого следует, что при разных патологиях требуется проведение единой корригирующей терапии, направленной против деструктивных проявлений окислительного стресса.

Заключение

Таким образом, в основе этиопатогенеза большого числа заболеваний и патологических состояний лежат механизмы, ассоциированные в разной степени с протеканием свободнорадикальных процессов в организме, исследования которых могут играть важную роль в оценке тяжести состояния пациента. Применение препаратов с антиоксидантным и антигипоксантным действием в комплексе со стандартной схемой лечения повышает эффективность проводимой терапии. Вызывает интерес возможность выявления антиоксидантов, специфически действующих на конкретные звенья процесса свободно-радикального окисления в целом и ПОЛ в частности. Важным представляется выбор для дальнейших предклинических испытаний таких веществ, которые, наряду с высокой эффективностью антиоксидантного действия, проявляли бы минимум побочных эффектов.

В целом можно заметить, что нет ни одной области, где использование антиоксидантов можно было бы рекомендовать без дальнейших исследований. В некоторых областях имеются многообещающие результаты (при лечении сложных больных в хирургических отделениях, или при борьбе с диабетической нейропатией, а также лечение дегенерации сетчатки, связанной с возрастом). Кроме того, возможно, что антиоксиданты найдут свое применение и в других специальностях – от дерматологии до пульмонологии, но эти средства пока могут рассматриваться как экспериментальные. Их необходимо изучать и применять только в специфических группах пациентов. С другой стороны, учитывая тот факт, что они достаточно дешевы, при подтверждении их эффективности в этих популяциях, стоимость-эффективность антиоксидантных ЛП может оказаться относительно высокой, что подтверждает необходимость дальнейших исследований в этой области.


Библиографическая ссылка

Горошко О.А., Кукес В.Г., Прокофьев А.Б., Архипов В.В., Демченкова Е.Ю. КЛИНИКО-ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПРИМЕНЕНИЯ АНТИОКСИДАНТНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. – 2016. – № 4-5. – С. 905-912;
URL: https://applied-research.ru/ru/article/view?id=9101 (дата обращения: 24.06.2021).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.074