Научный журнал

Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований

ISSN 1996-3955

ИФ РИНЦ = 0,593

• Авторы
• Резюме
• Файлы
• Ключевые слова
• Литература

Гуськова Н.К. 1 Владимирова Л.Ю. 1 Рядинская Л.А. 1 Енгибарян М.А. 1 Донская А.К. 1 Легостаев В.М. 1 Торпуджян И.С. 1 Аванесова К.А. 1

---

1 ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Минздрава России

Оценивали эффективность применения комбинации цетуксимаб/цисплатин + 5-фторурацил в лечении 20 больных плоскоклеточным раком гортани I-III стадии в возрасте 55-68 лет. Данные сопоставлялись с результатами лечения больных, получивших по аналогичной схеме цисплатин, 5-фторурацил, но без цетуксимаба. Исследованы количество WBC и незрелых гранулоцитов – IG, нейтрофилы – Ne, лимфоциты – Ly, моноциты – Mo, С-реактивный белок, лактатдегидрогеназа – ЛДГ, креатинин. Согласно полученным данным комбинация цетуксимаб/цисплатин + 5-фторурацил повышает эффективность лечения больных раком гортани. Цетуксимаб в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом обладает минимальным токсическим эффектом.

Статья в формате PDF

1574 KB

плоскоклеточный рак гортани

цетуксимаб

эффективность цитостатической терапии

активация гранулоцитопоэза

1. Владимирова Л.Ю., Агиева А.А., Енгибарян М.А. Применение анти-EGFR моноклональных антител при местно-распространенном плоскоклеточном раке головы и шеи // Вопросы Онкологии. – 2015. – № 2, том 61. – С. 580–582.

2. Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2013 году (заболеваемость и смертность) – М.: МНИОИ им П.А. Герцена – филиал ФГБУ «ФМИЦ им П.А. Герцена» Минздрава России. – 2015. – илл. – 250 с.

3. Орлова Р.В., Вайзян Р.Н., Иванова А.К., и соавт. Химиотерапия злокачественных опухолей: проблемы и перспективы // Вопросы онкологии. – 2015 г. – № 2, том 61. – С. 244–251.

4. Романов И.С. Эрбитукс–инструмент повышения эффективности комплексного лечения плоскоклеточного рака головы и шеи // «Эффективная фармакотерапия. Онкология, Гематология и Радиология». – 2013. – № 1 (6). – С. 38–44.

5. Рожков В.А., Андреев В.Г., Мардынский В.А. и соавт. Сравнительные результаты хирургического и комбинированного лечения распространенного (IV стадии) рецидивного рака гортани // Сибирский онкологический журнал. – 2009. – № 1 (31). – С. 10–13.

6. Светицкий П.В., Волкова В.Л. Восстановительная операция у больных местно-распространенным раком гортани // Онкология ХХI века: от научных исследований – в клиническую практику. Материалы VIII Всероссийского съезда онкологов, Том II. – 2013. – С. 517.

7. Baselga J. The EGFR as a target for anticancer therapy focus on cetuximab // Eur. J. Cancer. – 2001 – V. 37. Suppl. 4. – P. S16–S22.

8. Eisenhauer E.A., Therasse P., Bogaerts J. et al. New response evaluation criteria in solid tumours: Revised RECIST guideline (version 1.1 ) // European journal of cancer. – 2009. – V. 45: 228–247.

9. Lefebvre J., Pointreau Y., Rolland F. et al. Sequential chemoradiotherapy (ScRT) for larynx preservation (LP): Preliminary results of the randomized phase II TREMPLIN study // J. Clin. Oncol. – 2009. – V.27. – NS15. – Abstr. 6010.

10. Vermorken J.B., Mesia R., Rivera F. et al. Platinum-based chemotherapy plus cetuximab in head and neck cancer // N. Engl. J. Med. – 2008. – V. 359. – N11. – P. 1116–1127.

Среди опухолей головы и шеи рак гортани составляет – 65-70 % [2]. В соответствии с современными стандартами, лечение больных плоскоклеточным раком гортани (ПРГ) должно проводиться в виде комплекса мероприятий с применением хирургического метода, лучевого лечения и химиотерапии [3]. Индукционная химиотерапия позволяет выбрать пациентов с опухолями, чувствительными к дальнейшему лечению, с последующим проведением минимально калечащих хирургических вмешательств на ранних этапах [1, 5, 6].

Появление таргетных препаратов открыло новый этап в лечении пациентов с ПРГ. Известно, что при плоскоклеточном раке головы и шеи, и в частности, при ПРГ, экспрессируется рецептор эпидермального фактора роста (РЭФР), повышение его экспрессии обычно ассоциируется со снижением безрецидивной и общей продолжительности жизни [4]. Таким образом, мишенью при лечении указанной категории больных становится РЭФР. К препаратам, воздействующим на рецептор эпидермального фактора роста, относится цетуксимаб – представитель высокоактивных моноклональных антител класса IgG, механизм действия которого, в отличие от стандартной неселективной химиотерапии, заключается в его избирательном воздействии на РЭФР и связывании с ним. Такое связывание предотвращает активацию рецептора и передачу сигнала по его сигнальному пути, и в свою очередь, приводит к угнетению инвазии опухолевых клеток в нормальные ткани и препятствует распространению опухоли в другие органы. Считается, что препарат также угнетает способность опухолевых клеток исправлять повреждения после химио- и лучевой терапии, а также подавляет процесс образования новых кровеносных сосудов в толще опухоли, что приводит к общему угнетению опухолевого роста [7]. Результаты ряда крупных рандомизированных международных клинических исследований продемонстрировали эффективность включения цетуксимаба в схемы лечения больных с рецидивным и/или метастатическим плоскоклеточным раком головы и шеи [9]. Получены данные об увеличении медианы выживаемости больных без прогрессирования болезни почти в два раза при добавлении цетуксимаба к полихимиотерапии с использованием цисплатина и 5-фторурацила [10]. В доступной литературе недостаточно данных о влиянии цетуксимаба на показатели периферической крови.

Цель данного исследования – оценка эффективности применения комбинации цетуксимаб/цисплатин + 5-фторурацил у больных плоскоклеточным раком гортани.

Материалы и методы исследования

В исследование включены 41 больной с гистологически верифицированным ПРГ различной степени дифференцировки, I-III стадии в возрасте 55-68 лет. Из них 14 (34,1 %) – пациенты с местно-распространенным процессом, 27 (65,9 %) – с рецидивами рака гортани, получивших лечение в РНИОИ в период 2015-2016 годы. Все больные раком гортани были лицами мужского пола. 20 пациентов (основная группа) получили противоопухолевое лечение по схеме: цетуксимаб в дозе 400 мг/м2поверхности тела в/в капельно в 1-й день лечения, далее по 250 мг/м2 в/в капельно в 8-й и 15-й дни; цисплатин в дозе 100 мг/м2 в/в капельно в 1- день; 5-фторурацил – по 500 мг/м2 в/в капельно во 1 – 4-й дни (96-ти часовая инфузия). 21 пациент ПРГ (контрольная группа) получили по аналогичной схеме цисплатин, 5-фторурацил, но без цетуксимаба. Каждому больному после завершения запланированного неоадьювантного курса ПХТ с цетуксимабом была выполнена фиброларингоскопия для оценки результатов лечения.

Исследованы: суммарный показатель лейкоцитов – WBC, количество незрелых гранулоцитов – IG, нейтрофилы – Ne, лимфоциты – Ly и моноциты – Mo (Sysmex XE 2100, Япония), С-реактивный белок (СРБ), лактатдегидрогеназа (ЛДГ), креатинин (Cobas Integra Plus, Швейцария). Исследования проведены до-, во 2-й, 9-й, 16-й дни и после окончания лечения.

Статистический анализ результатов исследований проводили с использованием пакета программ Statistiсa 6.0. Различия считали статистически значимыми при p < 0,05 – p < 0,001, а при 0,1 > p > 0,05 – на уровне статистической тенденции.

Результаты исследования и их обсуждение

Для оценки ответа на лечение использованы критерии эффекта по шкале RECIST, версия 1.1 [8]. Согласно данным у 16 (80,0 %) больных ПРГ основной группы получен частичный ответ, у 4 (20,0 %) – стабилизация процесса (табл. 1). В контрольной группе частичный ответ отмечен у 5 (23,8 %) больных, стабилизация опухолевого процесса – у 12 (57,4 %), прогрессирование заболевания – у 4 (19,0 %).

Таблица 1

Непосредственные результаты лечения больных ПРГ по RECIST, n ( %)

У 10 из 16 больных основной группы с частичным ответом на лечение комбинацией цетуксимаб/цисплатин+5-фторурацил, после каждого введения цетуксимаба отмечено увеличение общего количества лейкоцитов в 1,8-2,0 раза в сравнении со значениями до начала лечения. Так, после 1-го введения препарата количество WBC составило 13,40 ± 2,86×109/л, после 2-го -13,52 ± 1,88×109/л, после 3-го – 12,25 ± 2,08×109/л (табл. 2).

Таблица 2

Динамика показателей лейкоцитарного звена периферической крови на этапах лечения больных ПРГ по схеме цетуксимаб/цисплатин + 5-фторурацил

Примечание. p – значимость различий по сравнению с исходными данными.

Отмеченный рост уровня WBC был обусловлен, преимущественно, увеличением абсолютного количества зрелых гранулоцитов (Ne) в среднем в 2,7 раза, а также, абсолютного и относительного количества IG фракции нейтрофилов в 3-4 раза (табл. 1). В соответствии с данными, абсолютное количество Ne и IG после 1-го, 2-го и 3-го введений цетуксимаба составило 10,13 ± 0,99×109/л, 10,34 ± 1,15×109/л, 10,06 ± 0,44×109/л и 0,044 ± 0,021×109/л, 0,056 ± 0,015×109/л, 0,060 ± 0,008×109/л, соответственно. Примечательно, что увеличение WBC и IG носило транзиторный характер: между точками оценки повышение уровня лейкоцитов и незрелых гранулоцитов сменялось их последовательным снижением до исходных значений и составило в среднем 7,21 ± 1,92×109/л (WBC) и 0,016 ± 0,002 ×109/л (IG). Возможно, это объяснимо минимальным токсическим воздействием комбинации цетуксимаб/цисплатин+5-фторурацил на предшественников гранулоцитопоэза, что способствует активации в ходе проводимой терапии гранулоцитопоэза. Подтверждением данного предположения может служить отсутствие лейкопений, а также – значимых изменений в содержании Mo и Ly, как на протяжении всего 2-х недельного полного курса ПХТ, так и по окончании цитостатического воздействия. Так, количество Мо находилось в пределах 0,60 – 0,80×109/л, отмечено умеренное снижение абсолютного содержания Ly на 16-й день лечения в среднем до 1,56 ± 0,60×109/л, которое к концу наблюдений составило 1,282 ± 0,19×109/л, то есть установилось на нижнем уровне референтного интервала.

У 6 из 16 пациентов основной группы с частичным ответом на лечение отмечались осложнения в виде кожной токсичности 1-2 степени. При этом общее состояние больных оставалось удовлетворительным, дополнительного лечения не требовалось. Обращало внимание отсутствие у этих больных повышения количества WBC. Отличий в содержании незрелых гранулоцитов (IG) в крови указанных пациентов основной группы от больных с эффектом от лечения (10 человек) без проявлений кожной токсичности не отмечено. По-видимому, отсутствие повышения суммарного показателя лейкоцитов (WBC) у пациентов с проявлением кожной токсичности может являться следствием ускоренного поступления лейкоцитов в ткани. Указанные изменения уровня лейкоцитов, как их повышение в процессе лечения, так и отсутствие такового, требуют, на наш взгляд, более длительных наблюдений.

Эффект от лечения по схеме цетуксимаб/цисплатин + 5-фторурацил сопровождался последовательным стойким снижением исходной концентрации СРБ (26,56 ± 5,63 mg/L) и креатинина (119,25 ± 15,4 umol/L) до уровня референтных значений (7,69 ± 3,28 mg/L и 74,75 ± 6,54 umol/L, соответственно) (рисунок). Концентрация ЛДГ (183,25 ± 24,76 U/L) не выходила за пределы референтного интервала на протяжении всего периода лечения. Полученные данные свидетельствуют об отсутствии у больных нарушений функции печени и почек, демонстрируют низкий общетоксический эффект ПХТ с цетуксимабом.

Уровень СРБ (mg/L), ЛДГ (U/L), креатинина (umol/L) до и после лечения больных основной группы с эффектом от лечения

При анализе лабораторных показателей 4-х больных основной группы со стабилизацией процесса и у 21 пациента контрольной группы, вне зависимости от результатов проведенной терапии, прослеживалась однонаправленность изменений исследуемых параметров. Отмечено умеренное снижение уровня WBC, который составил к концу лечения 3,90 ± 1,86×109/л и 3,84 ± 1,42×109/л соответственно, отсутствие положительной динамики в содержании незрелых гранулоцитов. Обращало внимание замедление темпов снижения концентрации СРБ, сохраняющейся к концу лечения у этих больных на уровне 12,60 ± 2,22 mg/L и 14,70 ± 3,52 mg/L соответственно, что превышало референтные значения (до 10,0 mg/L). Мы предполагаем, что это связано с выраженностью у больных интоксикационного синдрома, обусловленного отчасти самим заболеванием, отчасти – токсическим воздействием проведенной ПХТ. Таким образом, данные свидетельствуют, что комбинация цетуксимаб/цисплатин + 5-фторурацил обладает более эффективной противоопухолевой активностью и характеризуется хорошей переносимостью больными ПРГ, что делало возможным завершение лечения в запланированные сроки.

Выводы

1. Использование комбинации цетуксимаб/цисплатин + 5-фторурацил повышает эффективность лечения у больных плоскоклеточным раком гортани на неоадъювантном этапе терапии.

2. Цетуксимаб в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом обладает минимальным токсическим эффектом, о чем свидетельствует снижение в динамике лечения уровня СРБ, отсутствие изменений ЛДГ и креатинина.

3. Увеличение суммарного показателя лейкоцитов, сопряженное с увеличением абсолютного количества незрелых гранулоцитов свидетельствует об активации гранулоцитопоэза в условиях применения комбинации цетуксимаб/цисплатин+5-фторурацил в лечении больных ПРГ, и требует дальнейшего изучения.

Библиографическая ссылка