Научный журнал

Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований

ISSN 1996-3955

ИФ РИНЦ = 0,593

• Авторы
• Резюме
• Файлы
• Ключевые слова
• Литература

Шабаева В.И. 1 Климов В.С. 1 Болдырева М.В. 1

---

1 ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» МЗ РФ

Статья посвящена вопросам улучшения репродуктивного здоровья женщин с хроническим эндометритом, его взаимосвязи с ранними репродуктивными потерями на основе анализа этиопатогенетических аспектов заболевания, поисков оптимизации его диагностики. Рассмотрены различные методы оценки состояния эндометрия – морфологический, морфометрия, иммуногистохимия, оценка уровня эндометриальных белков в плазме, экспрессия эндометриальными клетками цитокинов и иммунофенотипирование эндометрия, сонографическое и гистероскопическое исследования. Показано, что определение патологических изменений иммунореактивности организма при патогенетических вариантах ХЭ, микробиологических особенностей, АМГФ в сыворотке крови являются прогностическими показателями структурно-функциональных изменений эндометрия при различных вариантах хронического эндометрита. Доказано, что дисбаланс цитокинов нарушает синтез стероидной сульфатазы, деградация ферментных систем – в свою очередь – запускает локальную гиперэстрогению, реализующуюся в избыточную пролиферацию эндометрия. Отмечено, что свойственное хроническому воспалительному процессу (в том числе, аутоиммунному) возрастание провоспалительных цитокинов ведет к активации протромбиназы, обусловливая тромбозы, инфаркты трофобласта и его отслойку, в конечном итоге – выкидыш I триместра.

Статья в формате PDF

1591 KB

хронический эндометрит

репродуктивные потери

методы исследования

иммунореактивность

1. Байкулова Т.Ю. Морфофункциональные особенности плацент у первородящих повторнобеременных женщин / Байкулова Т.Ю., Петров Ю.А. // Современные проблемы науки и образования. – 2016. – № 2. – С. 128.

2. Ветров В.В. Синдром гиперстимуляции яичников (клиническое наблюдение) / Ветров В.В., Васильев В.Е., Иванов Д.О., Бараташвили Г.Г., Петров Ю.А. // Детская медицина Северо-Запада. – 2012. – Т. 3. – № 2. – С. 61–65.

3. Демидова Е.М. Значение локальных клеточных взаимодействий в эндометрии в процессе вынашивания беременности / Демидова Е.М., Радзинский В.Е., Волощук И.Н., Мельников А.П., Рашидов Т.Н., Демидов Б.С., Белоусов Д.М. // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. – 2006. – Т. 5. – № 1. – С. 67–74.

4. Духина Т.А. Ультразвуковая допплерометрия в динамике первого триместра беременности: Автореф. дис ... канд. мед. наук. – М., 2001. – 24 с.

5. Лебедев К.А. Физиология воспалительных процессов и их лечение / Лебедев К.А., Понякина И.Д., Козаченко Н.В. // Физиология человека. – 2005. – Т. 31. – № 1 – С. 100–113.

6. Оразмурадов А.А. Особенности плацентарного ложа матки при осложнениях беременности и экстрагенитальных заболеваниях: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. – М., 2003. – 47 с.

7. Петров Ю.А. Роль микробного фактора в генезе хронического эндометрита // Кубанский научный медицинский вестник. – 2016. – № 3. – С. 113–118.

8. Петров Ю.А. Аспекты микробиологической и иммунной диагностики хронического эндометрита // Современные проблемы науки и образования. – 2016. – № 4. – С. 9.

9. Петров Ю.А. Оценка адаптационного и иммунного резерва женщин с хроническим эндометритом в зависимости от объема реабилитационной терапии // Валеология. – 2016. – № 2. – С. 35–39.

10. Петров Ю.А. Современные представления о проблеме искусственного прерывания беременности (обзор литературы) / Петров Ю.А., Байкулова Т.Ю. // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. – 2016. – № 8-5. – С. 727–731.

11. Петров Ю.А. Клинические особенности течения беременности родов и послеродового периода у первородящих повторнобеременных женщин (обзор литературы) / Петров Ю.А., Байкулова Т.Ю. // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. – 2016. – № 8-5. – С. 719–723.

12. Петров Ю.А. Роль иммунных нарушений в генезе хронического эндометрита // Вестник Российского университета дружбы народов. Серия: Медицина. – 2011. – № 6. – С. 282–289.

13. Петров Ю.А. Микробиологические детерминанты хронического эндометрита // Известия высших учебных заведений. Северо-Кавказский регион. Серия: Естественные науки. – 2011. – № 6. – С. 110–113.

14. Петров Ю.А. Гистероскопическая характеристика эндометрия женщин с ранними репродуктивными потерями // Вестник Российского университета дружбы народов. Серия: Медицина. – 2011. – № S5. – C. 243–247.

15. Петров Ю.А. Эффективность сонографической диагностики хронического эндометрита // Вестник Российского университета дружбы народов. Серия: Медицина. – 2011. – № S5. –С. 248–253.

16. Петров Ю.А. Современный взгляд на лечение хронического эндометрита в когортах с ранними репродуктивными потерями // Вестник Российского университета дружбы народов. Серия: Медицина. – 2011. – № 6. – С. 274–281.

17. Радзинский В.Е. Прогестеронобусловленные изменения провоспалительных цитокинов при привычном невынашивании беременности / Радзинский В.Е., Запертова Е.Ю. // Журнал акушерства и женских болезней. – 2004. – № 13. – С. 764–766.

18. Радзинский В.Е. Генетические и иммунологические аспекты привычного невынашивания беременности / Радзинский В.Е., Запертова Е.Ю., Мисник В.В. // Акушерство и гинекология. – 2004. – № 6. – С. 24–29.

19. Радзинский В.Е. Эффективность импульсной электротерапии в комплексном лечении больных хроническим эндометритом / Радзинский В.Е., Петров Ю.А., Полина М.Л. // Казанский медицинский журнал. – 2012. – Т. 93. – № 1. – С. 72–76.

20. Радзинский В.Е. Комментарий к статье «Применение дидрогестерона для лечения угрозы прерывания беременности в I триместре»/ Радзинский В.Е., Г.Ф. Тотчиев Г.Ф. // Гинекология. – 2008. – Т. 10. – № 6. – С. 14–15.

21. Ранние сроки беременности (изд. 2-е, испр. и доп.) / под ред. В. Е. Радзинского, А. А. Оразмурадова. – Изд.: Медиабюро Статус презенс, 2009. – 480 с.

22. Широкова Д.В. Морфофункциональная вариабельность эндометрия как основа дифференцированного лечения бесплодия / Широкова Д.В., Калинина Е.А., Полина М.Л., Петров Ю.А. // Современные проблемы науки и образования. – 2015. – № 6-0. – С. 270.

23. Andrews W.W. Endometrial microbial colonization and plasma cell endometritis after spontaneous or indicated preterm versus term delivery / Andrews W.W., Goldenberg R.L., Hauth J.C. // Am. J. Obstet. Gynecol. – 2005. – V. 193(3 Pt 1). – P. 739–745.

24. Beruchashvili М. Morphological peculiarities of endometrium in chronic endometritis associated with bacterial vaginosis // Beruchashvili М., Gogiashvili L., Datunashvili E. et al. // Georgian Med. News. – 2010. – V. 181. – P. 59–63.

25. Bessmertnaia V.S. Endometrial morphological and immunohistochemical features in females with primary and secondary infertility / Bessmertnaia V.S., Samoilov M.V., Serebrennikova K.G. et al. // Arkh. Patol. – 2008. – V.70. – № 4. – P. 31–40.

26. Boroujerdnia M.G. Beta3 integrin expression within uterine endometrium and its relationship with unexplained infertility // Pak. J. Biol. Sci. – 2008. – V.l. – № 11(21). – P. 2495-9.

27. Druckmann R. Progesterone and the immunology of pregnancy // J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. -2005. – V. 97. – № 5. – P. 389-96.

28. Fatusic Z. Immunological aspect of spontaneous and habitual abortion // Med. Arh. – 2006. – V. 60, № 2. – P. 129-31.

29. Giordano G. Value of immunohistochemistry in uterine pathology: common and rare diagnostic dilemmas // Pathol. Res. Pract. – 2009. – V. 205. – № 10. – P. 663-76.

30. Glukhova E.V. Сaracteristics of microecological disturbances during endometritis / Glukhova E.V., Cherkasov S.V., Sgibnev A.V. et al // Zh. Mikrobiol. Epidemiol. Immunobiol. – 2009. – V. 4. – P. 93-6.

31. Jasper M.J. Reduced expression of IL-6 and IL-lalpha mRNAs in secretory phase endometrium of women with recurrent miscarriage // J. Reprod. Immunol. – 2007. – V. 73. – № l. – P. 74-84.

32. Kitaya K. Prevalence of chronic endometritis in recurrent miscarriages // Fertil. Steril. – 2011. – V. 95. – № 3. – P. 1156-1158.

33. Kovalenko V.L. Endometrial pathomorphology in bacterial vaginosis associated with chronic endometritis / Kovalenko V.L., Voropaeva E.E., Kozachkov E.L. et al. // Arkh. Patol. – 2008. – V. 70. – № 2. – P. 6-8.

34. Kuznetsova A.V. Changes in the components of the extracellular matrix and its regulators in the endometrium of women with habitual abortion // Arkh. Patol. – 2002. – V. 64. – № 1. – P. 18–22.

35. Kwak-Kim J.Y. T helper 1 and 2 immune responses in relationship to pregnancy, nonpregnancy, recurrent spontaneous abortions and infertility of repeated implantation failures // Chem. Immunol. Allergy. – 2005. – V. 88. – P. 64-79.

36. Matteo М. Abnormal pattern of lymphocyte subpopulations in the endometrium of infertile women with chronic endometritis / Matteo М., Cicinelli E., Greco P. et al. // Am. J. Reprod. Immunol. – 2009. – V.61. – № 5. – P. 322-9.

37. Michimata Т. Distributions of endometrial NK cells, В cells, T cells, and Th2/Tc2 cells fail to predict pregnancy outcome following recurrent abortion // Michimata Т., Ogasawara M.S., Tsuda H. et al. / Am. J. Reprod. Immunol. – 2002. – V. 47. – № 4. – P. 196-202.

38. Michou V.I. Fraction of the peripheral blood concentration of CD56+/CD16-/CD3- cells in total natural killer cells as an indication of fertility and infertility // Fertil. Steril. – 2003. – V.80. – Suppl 2. – P. 691-7.

39. Piccinni MP. T cells in normal pregnancy and recurrent pregnancy loss. // Reprod. Biomed. Online. – 2006. – V. 13. – № 6. – P. 840-4.

Отсутствие четких представлений о патогенезе привычного невынашивания, роли хронического эндометрита (ХЭ) в механизмах прерывания беременности препятствует реализации обоснованной терапии [7, 16, 19], усугубляя репродуктивное нездоровье женщин фертильного возраста [17, 20, 21].

С учетом частоты артифициальных абортов – прерывается более 40 % первых беременностей – статистика неучтенных и нелеченных ХЭ определяет устойчивую тенденцию невынашивания при исходно удручающих демографических показателях [1, 10, 11, 21].

Сегодня общепринятой является точка зрения о возникновении хронического воспаления, в частности, в эндометрии, в результате дисбаланса между гормонально8,й и иммунной системами организма, с одной стороны, и патогенами – с другой. При этом в поддержании длительнотекущего хронического воспаления на фоне персистенции условно-патогенной микрофлоры [13] значительную роль играют иммунные нарушения в организме [9, 2], в том числе и несостоятельность факторов местной противоинфекционной защиты [24, 25, 30].

Однако роль иммунной системы стала рассматриваться в генезе инфекционновоспалительных процессов органов репродукции относительно недавно [8, 12]. Улучшению иммунодиагностики ХЭ способствовал анализ параллелей, указывающих на нарушение гомеостаза – либо патологической активации иммунных механизмов, либо иммунодефицита, способствующего формированию очага хронического воспаления, аутоиммунных процессов и истощению функциональной активности фагоцитов [32].

С учетом позиционирования воспаления как основной эффекторной функции иммунной системы, составляющими хронического процесса признаны – дисбаланс ее функционирования и наличие патологического очага в шоковом органе – две главные составляющие хронического процесса [5]. Вследствие ряда метаморфоз – дефектов отдельных звеньев иммунной системы, высокой вирулентности и избыточного количества инфекционных агентов разворачивается сценарий атипичного воспаления. Согласно утверждениям [5], токсические факторы микробных ассоциаций инициируют не только деструктивные изменения, но и подавление фагоцитарной активности лейкоцитов, что определяет развитие торпидных форм и фагоцитоз преимущественно полиморфноядерными лейкоцитами по типу незавершенной реакции.

Вероятна и генетическая подоплека варианта иммунореактивности: полиморфизм генов определенных провоспалительных цитокинов, обусловливающий генетически запрограммированный усиленный иммунный ответ на присутствующие бактерии, провоцирует избыточный выброс биоактивных факторов, способствуя невынашиванию беременности [23].

В целом, следует указать на недостаточную изученность изменений системного иммунного ответа при ХЭ, однако именно длительность существования воспалительного процесса однозначно указывает на необходимость идентификации структурных и/или функциональных изменений в иммунной системе и коррекцию этих нарушений, тогда как элиминация патогена, возможно, состоялась много ранее [20, 18].

Ознакомление с парадоксами иммунного реагирования при беременности, участием различных звеньев иммунной системы, взаимосвязью иммунных и сосудистых нарушений, включая дисбаланс в цитокиновой сети и молекул адгезии, позволяет проанализировать гравидарные потери с иных позиций [17, 3, 18].

Устойчива позиция прогестерона как активатора децидуальных превращений эндометрия, «пособника» роста и развития миометрия, его васкуляризации, поддерживающего маточную мышцу в состоянии покоя путем нейтрализации действия окситоцина, снижения синтеза простагландинов. Более глубокие воззрения касательно его уровня для продукции активированными лимфоцитами CD 8+ прогестерониндуцированного блокирующего фактора (PIBF), сдерживающего реакцию отторжения плода, ориентируют на экскурс в воспалительный генез невынашивания [27, 28].

Воздействие антиабортивного медиатора (PIBF) на NK—клетки направляет иммунный ответ матери на эмбрион в сторону менее активных NK—клеток – больших гранулярных лимфоцитов, несущих маркеры CD56+ CD 16+. При наличии этих клеток иммунный ответ матери осуществляется через Т-хелперы II (Th II) типа, которые продуцируют регуляторные интерлейкины (il) il-3, il-4, il-10, il-13. Таков сценарий благоприятного развития беременности при достаточной концентрации прогестерона [35].

Низкое содержание прогестерона или поражение его рецепторов определяет дефицит прогестерониндуцированного блокирующего фактора и сдвиг иммунного ответа матери на трофобласт в сторону лимфокинактивированных киллеров (LAK), несущих маркеры CD56+ CD 16+, – более активного ответа через Т-хелперы I типа (Th I) [31].

Чрезмерный иммунный ответ, сопровождающийся избыточной продукцией провоспалительных цитокинов (TNF, IFN , IL-1, IL-6) и секрецией агрессивных радикалов и молекул, наблюдается при нарушении эволюционно детерминированной иммунологической толерантности, направленной на «приязнь» полуаллотрансплантанта – эмбрионально-плацентарной единицы [31].

Фундаментальный анализ присущих воспаленному эндометрию характеристик уже на рецепторном уровне еще больше убеждает в несостоятельности традиционно практикуемых схем лечения ХЭ: контраргументом пресловутому дефициту прогестерона как основной причины невынашивания выступает хронический аутоиммунный эндометрит, на долю истинно прогестерондефицитных состояний приходится лишь 12 % [21, 20, 29].

Неполноценность секреторной трансформации в ракурсе исхода хронического воспаления слизистой матки демонстрирует основного «виновника» репродуктивных потерь – эндометрий, несостоятельность структуры которого определяет «расстройство» функций. Недоразвитие железистого и стромального элементов эндометрия при недостаточности лютеиновой фазы цикла «воспалительного генеза» реализуется в сниженной продукции эндометриальных белков, необходимых для поддержания беременности: белков альфа-2-микроглобулина фертильности (АМГФ) – показателя функциональной активности маточных желез и плацентарного альфа-1 микроглобулина (ПАМГ) – показателя децидуализации эндометрия [21].

Будучи мощным иммуносупрессором, прогестерон-зависимый белок АМГФ совместно с ПАМГ, ингибитором инсулиноподобных факторов роста обеспечивает защиту эмбриона от иммунологического отторжения материнским организмом. Неполноценность воспаленного эндометрия нивелирует его активную роль реформатора оптимального микроокружения для развивающегося эмбриона и меняет функциональную активность клеток-продуцентов эмбриональных белков [21].

Иммунологическая характеристика эндометрия женщин с ХЭ убеждает в аномальном количестве эндометриальных лимфоцитов играющих критическую роль в рецептивности, – снижении CD 56+, CD 16+ на фоне некоторого возрастания CD3+, моноцитов, макрофагов (CD 14+) [38].

Среди работ, отмечающих значимость иммунофенотипической оценки лимфоцитов эндометрия, единичны исследования, опровергающие возможность прогнозирования исхода последующей беременности на основании анализа частоты лимфоцитарных субпопуляций [37].

Нарушение стройной системы управления межклеточными взаимодействиями в эндометрии при невынашивании беременности распространяется на рецепторный профиль [34, 36]. Примечательно, что значительное снижение экспрессии в период имплантации (3-интегрина связывают с неустановленным бесплодием, тогда как ослабление экспрессии эстрогеновых и, особенно, прогестероновых рецепторов в эпителиальных и стромальных клетках интерпретируют в срезе ХЭ [26]. Рецептивная недостаточность – как исход альтерации при внутриматочных вмешательствах и хроническом воспалительном процессе в слизистой матке снижает чувствительность к стероидам, поэтому даже при удовлетворительном синтезе эстрогенов и прогестерона отмечена неполноценность циклических превращений [36].

Перераспределение рецепторов к лектинам указывает на снижение защитных свойств муцинозного покрытия эндометрия, поддерживая эндометриальную персистенцию микробов. Дистрофические и дисрегенераторные изменения в эндометрии провоцируют нарушения синтеза секреторного компонента иммуноглобулина А и активацию каскадов местных иммунопатологических реакций [27, 33]. Лейкоцитарная инфильтрация эндометрия сопровождается возрастанием титра провоспалительной фракции эндометриальных лимфоцитов, аутоантител к собственным тканям вследствие изменения антигенной структуры инфицированных клеток [27].

Свойственное хроническому воспалительному процессу (в том числе, аутоиммунному) возрастание провоспалительных цитокинов ведет к активации протромбиназы, обусловливая тромбозы, инфаркты трофобласта и его отслойку, в конечном итоге – выкидыш I триместра. При прогрессировании беременности в дальнейшем формируется первичная плацентарная недостаточность [17].

Дисбаланс цитокинов нарушает синтез стероидной сульфатазы, деградация ферментных систем – в свою очередь – запускает локальную гиперэстрогению, реализующуюся в избыточную пролиферацию эндометрия [28].

Подтверждение факта, что пролиферация железистого эпителия потенцируется продуктивным воспалением, найдено при иммунофенотипировании клеток эндометрия: на фоне значительного возрастания уровня макрофагов и больших гранулярных лейкоцитов, общего числа Т-лимфоцитов увеличивается экспрессия важнейших регуляторов воспалительного процесса – факторов роста TNF-a h TGF-(3 [ 31].

Активируется экспрессия эпидермального фактора роста (EGF) – во всех эндометриальных компонентах, непосредственно индуктора пролиферации – маркера Ki-67 в клетках железистого и покровного эпителия и строме эндометрия, возрастает интенсивность неоангиогенеза [35].

Изменение компонентов экстрацеллюлярного матрикса и их регуляторов в эндометрии женщин с привычным невынашиванием реализуется в патологическом распределении коллагена 1 и 3 типов с преобладанием коллагена 1 типа и появлением мерозина. Триггер подобных стромальных нарушений, в норме определяемый триадой «лимфоцит-макрофаг-фибробласт», – непосредственно очаг воспаленного эндометрия [34]. Дисбаланс факторов роста, эндопротеаз и их ингибиторов определяет ремоделирование слизистой матки с прогрессирующим коллагенообразованием и атрофией железистого аппарата, нередко на фоне персистенции патогенного агента, предугадывая несостоятельность иммунных механизмов адаптации и неблагополучный исход беременности [33, 39].

Столь значительную эндометриальная разобщенность едва ли следует расценивать как следствие прогестерондефицитного состояния.

Потребность разобраться в этиологической подоплеке невынашивания беременности увлекает к переходу от маркеров эндометриального воспаления до анализа биоптатов эндометрия. Согласно отдельным исследованиям, хронический персистирующий эндометрит определен у четверти женщин [27, 29, 36] прервавших беременность путем артифициального аборта [21, 6]. Подобный факт только подтверждает печальную тенденцию – латентное течение и стертая клиническая симптоматика, неоднозначность интерпретации результатов различных методов верификации ХЭ, особенно в когортах с ранними репродуктивными потерями, обусловливают гиподиагностику заболевания, усугубляя порочный круг невынашивания.

Таким образом, представленные данные свидетельствует об отсутствии единой точки зрения на этиологию ХЭ, недостаточное изучение патогенетических аспектов, в том числе, иммунологических и указывают на необходимость изучения данного вопроса в рамках профилактики ранних репродуктивных потерь.

Библиографическая ссылка