Научный журнал
Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований

ISSN 1996-3955
ИФ РИНЦ = 0,686

ВОСПАЛЕНИЕ ПРИ МОРБИДНОМ ОЖИРЕНИИ – ЭФФЕКТИВНОСТЬ ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ

Хашимов Ш.Х. 1 Хайбуллина З.Р. 1 Махмудов У.М. 1 Косникова И.В. 1 Садыков Н.С. 1 Кабулов Т.М. 1 Абдуллаева С.Д. 1 Ким В.Х.  1
1 АО «Республиканский специализированный центр хирургии им. ак. В. Вахидова» МЗ Республики Узбекистан
Проведен анализ уровня факторов воспаления: интерлейкина-6 (ИЛ-6), фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа), С-реактивного белка (СРБ), а также некоторых маркеров кардиометаболического риска: уровня малонового диальдегида, фактора роста эндотелия, липидного профиля плазмы крови у больных морбидным ожирением в динамике после бариатрической хирургии – лапароскопической продольной (вертикальной, рукавной) резекции желудка (ЛПРЖ). Установлено, что ЛПРЖ не сопровождается активацией системного воспаления в ранние сроки после операции и приводит к снижению исходно повышенного уровня провоспалительных факторов в крови через 3 месяца после вмешательства. Результаты свидетельствует о положительном эффекте ЛПРЖ на ликвидацию воспаления и метаболических расстройств у женщин с морбидным ожирением. ЛПРЖ является эффективной в отношении снижения количества висцерального жира за счет снижения индекса массы тела и окружности талии через 3 месяца после вмешательства на 25 % и 14 % от исходных данных. ЛЛПРЖ снижает кардиометаболический риск за счет нормализации липидного профиля и показателей окислительного стресса в крови, способствует оптимизации паракринной и эндокринной функции жировой ткани за счет снижения воспаления в ней.
Лапароскопия
воспаление
бариатрическая хирургия
сверхожирение
1. Дедов И.И., Яшков Ю.И., Ершова Е.В. Инкретины и их влияние на течение сахарного диабета 2 типа у пациентов с морбидным ожирением после бариатрических операций // Ожирение и метаболизм. – 2012. – №2. – С. 3-10.
2. Метаболические эффекты хирургического лечения больных с патологическим ожирением / И.В. Косникова, Л.Г. Баженов, З.М. Низамходжаев, Р.Е. Лигай // Бюллетень Ассоц. врачей Узбекистана. – 2012. – №2. – С. 84-86.
3. Шварц В.Я. Воспаление жировой ткани (часть 4). Ожирение – новое инфекционное заболевание? (обзор литературы) // Проблемы эндокринологии. – 2011. – №5. – С.63-71.
4. Calabro P., Yeh E.T. Intra-abdominal adiposity, inflammation, and cardiovascular risk: new insight into global cardiometabolic risk // Curr Hypertens Rep., 2008, no. 10(1), pp. 32–38.
5. Chevallier JM. From bariatric to metabolic surgery: 15 years experience in a French university hospital.[Article in French] // Bull Acad Natl Med. 2010 Jan; 194(1): 25-36; discussion 36-8.
6. Five-Year Outcomes After Laparoscopic Gastric Bypass and Laparoscopic Duodenal Switch in Patients With Body Mass Index of 50 to 60: A Randomized Clinical Trial / Risstad H, Sovik TT, Engstrom M, Aasheim ET, Fagerland MW, Olsen MF, Kristinsson JA, le Roux CW, Bohmer T, Birkeland KI, Mala T, Olbers T. // JAMA Surg. 2015 Feb 4. doi: 10.1001/jamasurg.2014.3579.
7. Interaction of antibodies against cytomegalovirus with heat-shock protein 60 in pathogenesis of atherosclerosis / Bason C, Corrocher R, Lunardi C, Puccetti P, Olivieri O, Girelli D, Navone R, Beri R, Millo E, Margonato A, Martinelli N, Puccetti A // Lancet. 2003 Dec 13; 362(9400): 1971-7.
8. Janket S.J., Ackerson L.K. What is passing through toll gate 4: Lipids or infection? // Arch Oral Biol. 2015 Jan 20. pii: S0003-9969(15)00018-7. doi: 10.1016/j.archoralbio.2015.01.007.
9. Metabolic and inflammatory profiles of biomarkers in obesity, metabolic syndrome, and diabetes in a Mediterranean population. DARIOS Inflammatory study / Fernandez-Berges D., Consuegra-Sanchez L., Penafiel J., Cabrera de Leon A., Vila J., Felix-Redondo F.J.6, Segura-Fragoso A.7, Lapetra J.8, Guembe M.J.9, Vega T.10, Fito M.11, Elosua R3., Diaz O.12, Marrugat J3. // Rev Esp Cardiol (Engl Ed). 2014 Aug; 67(8): 624-31. doi: 10.1016/j.rec.2013.10.019. Epub 2014. Apr 3.
10. Wieser V., Moschen A.R., Tilg H. Inflammation, cytokines and insulin resistance: a clinical perspective //Arch Immunol Ther Exp (Warsz). 2013 Apr;61(2):119-25. doi: 10.1007/s00005-012-0210-1. Epub 2013 Jan 10.

Ожирение – важнейшая составляющая метаболического синдрома, независимый фактор риска для ряда социально значимых заболеваний – артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца, сахарного диабета 2 типа, а также фактор риска преждевременной смерти [1]. При этом точно не установлено, что именно при ожирении обусловливает коморбидность и увеличивает кардиометаболический риск – высокое содержание висцерального жира, дисфункция адипоцитов, повышенный уровень триглицеридов и свободных жирных кислот, нарушение секреции адипоцитокинов, низкоинтенсивное воспаление, окислительный стресс, эндотелиальная дисфункция или другие факторы. При отложении триглицеридов в адипоцитах усиливается инфильтрация жировой ткани макрофагами, а активированные макрофаги, равно как и адипоциты являются продуцентами провоспалительных цитокинов – фактора некроза опухолей альфа (ФНО-альфа) и интерлейкина-6 (ИЛ-6), запуская и поддерживая низкоинтенсивное воспаление [4]. В качестве инициаторов воспаления в жировой ткани (ЖТ) могут также выступать гипертрофия адипоцитов и их локальная гипоксия, индуцирующая гиперпродукцию активных форм кислорода (АФК); нарушения сигналинга адипоцитов; некоторые вирусы и микроорганизмы, в числе которых цитомегаловирус (ЦМВ), хеликобактер (H.pilory – ХБП), хламидофилия пневмонии (C. Pneumoniae – ХП) [3]. Активация воспаления в ЖТ опосредована рецепторами врожденного иммунитета Toll-like receptors (ТЛР), активация которых происходит как под действием липополисахарида бактерий, так и свободных жирных кислот, продуктов деградации липидов [3]. Активация ТЛР4 стимулирует внутриклеточныe киназы, что в итоге обеспечивает транслокацию нуклеарного фактора NF-κB в ядро клетки с последующей стимуляцией транскрипции многих провоспалительных генов, кодирующих синтез воспалительных регуляторных биомолекул, включая цитокины, хемокины, адипокины, ИЛ-6, ФНО-альфа, резистин [8]. Воспаление при ожирении обусловливает проатерогенный эффект.

Из всех способов лечения ожирения наиболее эффективной является бариатрическая хирургия, т.к. снижение веса позволяет контролировать коморбидные состояния при ожирении [5]. В связи с этим представляет интерес изучение провоспалительных и проатерогенных факторов, увеличивающих кардиометаболический риск у лиц с ожирением, а также изменения этих показателей при интенсивном снижении веса в результате лапароскопического бариатрического хирургического вмешательства.

Целью настоящего исследования было изучение уровня факторов воспаления, некоторых маркеров кардиометаболического риска: уровня генерации АФК, содержания ФРЭ, липидного профиля плазмы крови, титра антител к ЦМВ, ХБП, ХП у больных морбидным ожирением в динамике после бариатрической хирургии – лапароскопической продольной (вертикальной, рукавной) резекции желудка (ЛПРЖ).

Материалы и методы исследования

В исследовании приняли участие 25 женщин с морбидным ожирением. Все лица были некурящими, средний возраст составил 34,25±1,7 лет, индекс массы тела (ИМТ) =45,4±1,9 кг/м2. Контрольную группу составили 10 женщин-добровольцев в возрасте 38,4±1,9 лет, без ожирения (ИМТ=23,4±0,3кг/м2), имеющих окружность талии (ОТ)=76,1±1,0см. Эндовизуальное оперативное вмешательство – ЛПРЖ произведено 7 больным. Операции выполнены на лапароскопической стойке и инструментами Karl Storz GMBH & CoKG (Германия), с использованием энергетической платформы Forse Triad с технологией Liga Sure (США). Данное вмешательство относится к рестриктивным бариатрическим хирургическим процедурам. Техника операции заключалась в удалении большей части желудка, расположенной в зоне большой кривизны с сохранением кардиального сфинктера и привратника, формированием узкой желудочной трубки объемом 60-150 мл, расположенной вдоль малой кривизны.

Цитокины в сыворотке крови: ИЛ-6, ФНО-альфа, ФРЭ, антитела к ЦМВ, ХП, ХБП определяли иммуноферментным методом, используя наборы реагентов производства ЗАО «Вектор-БЕСТ» (Россия) на ИФА-анализаторе ST-360 (Китай). Малоновый диальдегид (МДА) определяли по Ohkawa в модификации Al-Gayyar (2007). Активность каталазы исследовали по Королюк М.А. (1988). Концентрацию С-реактивного белка (СРБ), показатели липидного спектра крови: общий холестерин (ХС), триглицериды (ТГ), холестерин липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), холестерин липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), а также глюкозы, мочевой кислоты (МК), общего белка (ОБ), альбумина определяли на автоматическом биохимическом анализаторе «VITROS-350» фирмы «Ortho Clinical Diagnostics» (Германия). Холестерин липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) рассчитывали по формуле Фривальда: ЛПНП = ХС – (ЛПВП-ТГ / 2,2). Индекс атерогенности – по формуле Климова: КА= (ХС – ЛПВП)/ЛПВП. Параметры гемограммы: количество общих лейкоцитов (ОЛ), моноцитов (М), лимфоцитов – исследовали на автоматическом гематологическом анализаторе BC 5800, Mindray (Китай). Статистическая обработка цифрового материала проведена с помощью пакета программ Microsoft-Excel, использовано определение t-критерия Стъюдента. Данные представлены в виде М±m, достоверными считали различия при уровне р<0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

У женщин с морбидным ожирением (МО) до операции отмечалась увеличение ТГ в 2,7 раза относительно контроля, гиперхолестеринемия и дислипидемия (достоверное снижение ЛПВП), гиперурикемия (увеличение МК в 2,5 раза относительно контроля), которые сочетались с увеличением маркеров системного воспаления. Уровень СРБ, ИЛ-6 и ФНО-альфа в крови был достоверно повышен (р<0,05) в 3,5; 2,7 и 5,3 раза относительно контроля соответственно. Количество общих лейкоцитов находилось в пределах референс интервала (4–9•10 9/л), однако было достоверно выше, чем в контрольной группе; содержание моноцитов в 2,0 раза превышало этот показатель в контрольной группе. Концентрация МДА была повышена в 1,3 раза (р<0,05), а активность каталазы и уровень ФРЭ в крови достоверно не отличалась от показателей контрольной группы (таблица).

При анализе титра антител к ЦМВ, ХБП и ХП у женщин с морбидным ожирением установлено, что содержание IgG к ЦМВ у них было на уровне контрольных показателей, хотя все лица были серопозитивны. Серонегативными к ХП были 96 %, а к ХБП – 76 % женщин с морбидным ожирением. Достоверных отличий количества серопозитивных лиц в группе МО относительно контроля не выявлено, что указывает на одинаковую встречаемость ЦМВ, ХП и ХБП как у лиц с нормальным весом, так и при МО.

Показатели липидного спектра и факторов воспаления в крови у больных ожирением до и после ЛПРЖ

Группы больных

Контрольная группа, n=10

До лечения, n=25

После операции на 7 сутки, n=7

После операции через 3 месяца, n=7

ОТ, см

76,1±1,0

110,1±1,7*

109,2 ±1,4*

88±2,1* **

ИМТ, кг/м2

23,4±0,3

45,4±2,0*

42,1±1,7*

35,2±1,4* **

Глюкоза, ммоль/л

4,7±0,1

5,8±0,2*

6,1±0,1*

5,0±0,2**

ТГ, ммоль/л

0,93±0,19

2,55±0,19*

1,8±0,21* **

1,3±0,11**

ЛПОНП, ммоль/л

0,44±0,11

1,14±0,06*

0,91±0,05* **

0,61±0,13**

ХС, ммоль/л

4,4±0,1

5,1±0,3*

4,1±0,3**

3,1±0,1* **

ЛПВП, ммоль/л

1,34±0,03

0,91±0,12*

0,90±0,04*

1,11±0,06*

ЛПНП, ммоль/л

2,80±0,17

4,34±0,03*

2,45±0,04**

1,38±0,09* **

Коэф. Атерогенности

2,3±0,2

4,2±0,2*

3,4±0,3* **

1,9±0,1**

МК, мкмоль/л

156±6

389±20*

359±31*

268±13* **

ИЛ-6, пг/мл

8,7±1,1

23,5±3,9*

16,6±3,2* **

15,0±1,4* **

ФНО-а пг/мл

4,3± 1,2

23,1± 4,2*

27,9±2,7*

10,8±1,0* **

СРБ, мг/л

4,4±0,8

15,5±0,2*

11,0± 0,4**

5,0±0,5**

МДА,нмоль/мг белка * мин

4,7±0,3

6,3± 0,2*

5,9 ±0,3*

5,1±0,2**

Каталаза, Е/л

19,2± 1,8

23,3 ±1,1

24,1±0,8

22,1± 0,5

ФРЭ (VEGF), пг/мл

112 ±15

156,2 ±68

164 ±22

168 ±16

Общ. Лейкоциты, 109/л

4,9±0,4

7,03±0,56*

7,60 ±0,15

5,60± 0,44**

Моноциты, %

3,5±0,3

7,0±0,2*

9,0 ±0,7**

7,8±1,0*

Лимфоциты, %

35,6±5,0

34,6 ±2,2

32,1± 1,9

35,3±1,9

ОБ, г/л

68,4±2,1

71,0±2,2

72,1±1,5

74,0±1,8

Альбумин, г/л

46,2±1,1

44,6±1,3

45,2±1,8

48,0±1,1

Анти ЦМВ IgG, Е/мл

(cut off =0,41±0,05)

8,1±2,1

7,23±0,5

4,01± 0,11*

3,75±0,22* **

Примечания: * р<0,05 – достоверность различий от контроля; ** р<0,05 – достоверность различий от показателя до лечения.

Проведение ЛПРЖ способствовало эффективной убыли веса, уменьшению ОТ, свидетельствующей об уменьшении количества висцерального жира, нормализации параметров липидного и углеводного обмена, снижению интенсивности системного воспаления. При этом нормализация уровня ТГ, ХОЛ, ЛПОНП, ЛПНП происходила на 7 сутки после операции, т.е. еще задолго до клинически значимой потери веса, что может быть обусловлено изменением метаболизма в ЖТ при частичном голодании в результате ЛПРЖ. В эти же сроки достоверно относительно показателя до операции снижалась концентрация ИЛ-6 и СРБ, что, вероятно связано со снижением воспаления в ЖТ вследствие прекращения отложения ТГ.

Спустя 3 месяца после операции ОТ уменьшалась на 14 % от исходной, ИМТ снижался на 25 %, содержание ИЛ-6 и ФНО-альфа уменьшалось в 1,6 и 2,2 раза от исходного, хотя было достоверно выше, чем у лиц с нормальным весом, а уровень СРБ достоверно не отличался от контрольного. Снижение провоспалительных цитокинов в данном случае может быть обусловлено уменьшением массы висцерального жира и нормализацией его метаболизма, т.к.около 30 % от общего плазменного ИЛ-6 имеет своим источником жировую ткань (Mohammed Ali et all, 2007). Снижение интенсивности воспаления и уровня ФНО-альфа после ЛПРЖ является благоприятным фактором, способствующим нормализации метаболических процессов углеводного и липидного обмена, т.к. увеличение ФНО-альфа многие исследователи рассматривают как признак инсулинорезистентности при ожирении [10]. Через 3 месяца после операции уровень глюкозы, ТГ, ЛПОНП достоверно не отличались от показателей контрольной группы, а содержание общего холестерина было достоверно ниже, чем в контроле. Обращает внимание снижение концентрации мочевой кислоты на 32 % от исходного, нормализация уровня МДА, а также снижение титра антител к ЦМВ в 1,9 раза от исходного, устойчивая тенденция к снижению ФНО-альфа. Тенденция к снижению концентрации глюкозы в крови после ЛПРЖ, возможно, связана с восстановлением инсулиночувствительности периферических тканей за счет снижения воспаления в ЖТ, а также повышением инкретиновых гормонов и глюкагонподопных пептидов [1]. В виду того, что в результате операции уменьшается объем желудка, пациент употребляет пищу небольшими порциями и часто, происходит стимуляция секреции инкретинов, которые, в свою очередь, имеют рецепторы на инсулиноцитах и вызывают усиленную раннюю продукцию инсулина в ответ на попадание пищи в желудочно-кишечный тракт. Также инкретины, в частности глюкагон-подобный пептид-1 (ГПП-1) снижает глюконеогенез и гликогенолиз в печени, повышает потребление и утилизацию глюкозы в мышечной ткани, тем самым способствуя повышению инсулиночувствительности; гипоталамус, гипофиз и дно четвертого желудочка богаты рецепторами к ГПП-1, при их стимуляции снижается аппетит.

Употребляя малое количество пищи после ЛПРЖ, больные не испытывали дискомфорта, чувствовали себя субъективно лучше, а уровень ОБ, альбумина и лимфоцитов в крови соответствовали таковым до операции. Это указывает на отсутствие мальабсорбции, белково-энергетической недостаточности и иммунодефицита после ЛПРЖ.

Обсуждая полученные данные, отметим, что увеличение моноцитов у лиц с МО, наблюдавшееся до операции, косвенно указывает на активацию воспаления в ЖТ, т.к. моноциты, являясь предшественниками тканевых макрофагов, инфильтрируют ткани и выделяют провоспалительные цитокины, активирующие иммунную систему и поддерживающие хроническое воспаление низкой интенсивности при ожирении [9]. Значение инфекционного фактора в стимуляции воспаления у лиц с МО является дискутабельным. Выявленная нами серопозитивность к ЦМВ в подавляющем большинстве случаев как в группе с МО, так и в контрольной группе указывает на широкое распространение ЦМВ и не противоречит результатам масштабного популяционного исследования (1998-2008), проведенного в Калифорнии, где было установлено, что более 95 % населения серопозитивно к ЦМВ (Roberts A., 2010). Снижение титра антител к ЦМВ после ЛПРЖ является благоприятным фактором, т.к. иммуноглобулины G к ЦМВ обладают гомологией с белками теплового шока и могут активировать ТЛР-4, запуская провоспалительные каскады, а также индуцировать повреждение эндотелиоцитов, оказывая проатерогенный эффект [7]. Признаков эндотелиальной дисфункции при МО, как до, так и после ЛПРЖ в нашем исследовании выявлено не было, уровень ФРЭ находился на уровне контрольного во все сроки наблюдения.

Преимущества ЛПРЖ состоят в том, что операция является миниинвазивной, снижение объема желудка достигается без радикальной реконструкции желудочно-кишечного тракта, ЛПРЖ не сопровождается усилением воспаления в раннем послеоперационном периоде, что не характерно для других видов бариатрических операций [6]. В частности, как показал наш предыдущий опыт, после операций билиопанкреатического шунтирования уровень факторов воспаления в крови у лиц с МО возрастал [2]. Применение ЛПРЖ лишено этого недостатка, ЛПРЖ является эффективным в отношении снижения количества висцерального жира за счет уменьшения ОТ, снижает кардиометаболический риск за счет нормализации липидного профиля плазмы и способствует оптимизации паракринной и эндокринной функции жировой ткани, восстанавливая уровень адипоцитокинов, снижая воспаление в ЖТ и продукцию провоспалительных факторов ИЛ-6 и ФНО-альфа.

Выводы

Морбидное ожирение характеризуется изменениями липидного спектра плазмы крови, гиперурикемией и воспалением при увеличении плазменного уровня ИЛ-6, ФНО-альфа, СРБ, а также титра антител к ЦМВ у 100 % больных. В тоже время для морбидного ожирения характерна слабая выраженность окислительного стресса и нормальная функция эндотелия.

ЛПРЖ способствует снижению интенсивности системного воспаления в динамике лечения морбидного ожирения, снижению плазменного уровня СРБ до уровня контроля, ИЛ-6 и ФНО-альфа – в 1,6 и 2,2 раза от исходного, титра антител к ЦМВ – в 1,9 раза от показателя до операции.

Проведение ЛПРЖ способствует эффективной убыли веса, уменьшению ОТ, нормализации параметров липидного и углеводного обмена, снижению бессимптомной гиперурикемии и окислительного стресса.


Библиографическая ссылка

Хашимов Ш.Х., Хайбуллина З.Р., Махмудов У.М., Косникова И.В., Садыков Н.С., Кабулов Т.М., Абдуллаева С.Д., Ким В.Х.  ВОСПАЛЕНИЕ ПРИ МОРБИДНОМ ОЖИРЕНИИ – ЭФФЕКТИВНОСТЬ ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. – 2016. – № 11-3. – С. 468-472;
URL: https://applied-research.ru/ru/article/view?id=10520 (дата обращения: 24.04.2019).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.252