Научный журнал
Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований

ISSN 1996-3955
ИФ РИНЦ = 0,686

АНТЕНАТАЛЬНЫЕ ГЕМОГЛОБИНЫ ЧЕЛОВЕКА: БИОЛОГИЧЕСКАЯ РОЛЬ И КЛИНИКО-ДИАГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ

Бисалиева Р.А. 1 Кривенцев Ю.А. 1 Носков А.И. 1 Гудинская Н.И. 1 Кривенцева Л.А. 1 Поляков В.К. 2
1 ГБОУ ВРО «Астраханский государственный медицинский университет Минздравсоцразвития России»
2 ГБУЗ АО «Патологоанатомическое бюро»
Статья представляет литературный обзор, раскрывающий современные взгляды на гетерогенную систему гемоглобина человека в общем, и на стадиоспецифические антенатальные хромопротеины – эмбриональный и фетальный гемоглобины в частности. В обзоре освещены аспекты эволюционной целесообразности появления гемоглобина, как уникального транспортера дыхательных газов крови, дана общая характеристика системы гемоглобина, его физико-химические свойства, современная классификация генетических типов гемоглобина. Подробно представлены стадиоспецифические белки – эмбриональный и фетальный гемоглобины, их молекулярное строение, биологическая роль, подтипы, динамика активации и репрессии их генов в ходе антенатального и постнатального онтогенеза. На многочисленных литературных примерах показано важное клинико-диагностическое значение антенатальных гемоглобинов при разнообразных патологических и физиологических состояниях. Особый акцент сделан на работах последних лет, доказывающих значение эмбрионального и фетального гемоглобинов, как канцероэмбриональных антигенов.
эмбриональный гемоглобин
фетальный гемоглобин
биологическая роль
классификация
диагностика
1. Андриевская И.А. Структурно-функциональное состояние гемоглобина у рожениц при герпесной инфекции во время беременности / И.А. Андриевская, М.Т. Луценко // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. – 2011. – Выпуск 39. – С. 17–19.
2. Антоненко, В.Т. Особенности кислородсвязывающей функции фетального гемоглобина: Обзор / В.Т. Антоненко, Ю.Н. Королев // Гематология и трансфузиология. – 2006. – Т.28. – №5. – С.61–64.
3. Барановская, И.Б. Гемоглобин ретикулоцитов в дифференциальной диагностике анемий / И.Б. Барановская, С.А. Онищук // Вестн. Оренбургского гос. университета. – 2008. – №5. – С. 31–34.
4. Безрукавникова Н.В. Стероидсвязывающие белки у больных раком молочной железы / Н.В. Безрукавникова, А.В. Коханов, Ю.А. Кривенцев, Д.М. Никулина, Л.М. Берштейн, В.В. Кутуков // Вопросы онкологии. –2007. –Т. 53, № 4. – С. 409–413.
5. Биохимия / Под ред. Е.С.Северина. – М.: Издательский дом ГЭОТАР-МЕД. – 2003. – 784 с.
6. Блюменфельд Л.А. Гемоглобин // Соросовский образовательный журнал. – 1998. –№4. – С.33–38.
7. Бойко О.В. Методические аспекты использования солянокислых спермина и спермидина для идентификации уропатогенной микрофлоры / О.В. Бойко, А.А. Терентьев, А.А. Николаев // Проблемы репродукции. – 2010. – № 3. – С. 77–79.
8. Бойко О.В. Возрастные изменения иммунных, морфологических и биохимических показателей репродуктивной системы мужчин / О.В. Бойко, А.Х. Ахминеева, Н.И. Гудинская, В.И. Бойко, Д.М. Козак // Успехи геронтологии. – 2014. – Т. 27. – № 1. – С. 50–53.
9. Бойко О.В. Влияние астраханского газоперерабатывающего завода на загрязнение воздуха производственных помещений и территории / О.В. Бойко, А.Х. Ахминеева, В.И. Бойко, Н.И. Гудинская // Гигиена и санитария. – 2016. – Т. 95. – № 2. С. – 167–171.
10. Волосников, Д.К. Аномалии структуры и особенности синтеза гемоглобина в онтогенезе: современное состояние проблемы / Д.К. Волосников, Е.Н. Серебрякова // Гематология и трансфузиология. – 2010. – Т. 55, №1. – С. 36–40.
11. Зайчик А.Ш. Основы патохимии / А.Ш. Зайчик, Л.П. Чурилов. –СПб.: «Элби-СПб». – 2000. – 182 с.
12. Заяц Р.Г. Общая и медицинская генетика. Лекции и задачи: Серия «Учебники, учебные пособия» / Р.Г. Заяц, В.Э. Бутвиловский, И.В. Рачковская, В.В. Давыдов – Ростов-на-Дону: Феникс, 2002. – 632 с.
13. Иржак Л.И. Дыхательная функция крови в условиях гипероксии / Л.И. Иржак, В.В. Гладилов, Н.А. Моисеенко – М.: Медицина, 1985. – 176 с.
14. Касьянова Т.Р. Диагностическое значение определения фетального гемоглобина у больных хроническим гепатитом и циррозом печени / Т.Р. Касьянова, Б.Н. Левитан, Ю.А. Кривенцев, Д.М. Никулина // Фундаментальные исследования. – 2011. – № 10–3. – С. 505–508.
15. Кривенцев Ю.А., Бисалиева Р.А., Гудинская Н.И., Кривенцева М.Ю., Кривенцева Л.А. Перспективы внедрения диагностического теста на плодовый гемоглобин в клиническую практику // Современные проблемы науки и образования. – 2016. – № 4. – С. 31–39. – URL: http://www.science-education.ru/article/view?id=24898.
16. Кривенцев Ю.А. Изучение уровня альфа2–макроглобулина человека у больных с ожоговой болезнью и аутоиммунными заболеваниями / Ю.А. Кривенцев, Д.М. Никулина, А.В. Самсонов // Комбустиология. – 2002. – № 12–13. – С. 18.
17. Кривенцев Ю.А. Иммунохимический анализ концентрации фетального гемоглобина в крови новорожденных мальчиков и девочек с внутриутробной гипоксией / Ю.А. Кривенцев, Д.М. Никулина, Р.А. Бисалиева // Омский научный вестник. – 2006. – Т. 46, № 9. – С. 272–274.
18. Кривенцев Ю.А. Строение и биологическая роль белков гемоглобинового профиля / учебное пособие для студентов медицинских и биологических факультетов высших учебных заведений : учебное пособие для студентов, обучающихся по специальностям: 060101 (040100) – Лечебное дело, 060103 (040200) – Педиатрия, 060104 (040300) – Медико-профилактическое дело / Ю. А. Кривенцев, Д. М. Никулина. – Астрахань.: Астраханская гос. мед. акад., 2007. – 101 с.
19. Никулина Д.М. Новый иммунохимический тест для лабораторной оценки состояния эритрона / Д.М. Никулина, Ю.А. Кривенцев, Р.А. Бисалиева, С.В. Лапеко // Клиническая лабораторная диагностика. – 2009. – № 12. – С. 27–30.
20. Сингер М. Гены и геномы: В 2 томах. Пер. с англ. / М. Сингер, П. Берг. – М.: Мир, – 1998. – 478 с.
21. Стародуб Н.Ф. Гетерогенная система гемоглобина: структура, свойства, синтез, биологическая роль / Н.Ф. Стародуб, В.И. Назаренко. – АН УССР, Институт молекулярной биологии и генетики. Киев. : Наукова думка, 1987. – 198 с.
22. Стоцкая, Г.Е. Фетальный гемоглобин у новорожденных детей в зависимости от гестационного возраста / Г.Е. Стоцкая, Л.Н. Юрченко // Лаб. дело. – 2006. – Т.28. – №11. – С.13–15.
23. Солоненко, Ю.Т. Фетальный гемоглобин как индикатор длительной гипоксемии / Ю.Т. Солоненко // Достижения мед. науки Беларуси. – 1999. – №4. – С.56–58.
24. Турна А.А. Проблема определения гемоглобина в лабораторной диагностике и методы ее решения/ А.А. Турна // Поликлиника. – 2013. – №3. – С.48–53.
25. Филяев В.Н. Динамика уровня и структуры заболеваемости внутрибольничными инфекциями в астраханской области / В.Н. Филяев, О.В. Мартова, Л.М. Абросимова, К.Е. Семенов, Т.А. Мачнева, А.Г. Романова, О.В. Бойко, Р.Р. Ахмерова, Ю.В. Кондрашова // Эпидемиология и инфекционные болезни. – 2004. – № 3. – С. 17–18.
26. Шамратова В.Г. Роль фетального гемоглобина в адаптации к гипоксическому состоянию при ограниченной двигательной активности / В.Г. Шамратова, С.Р. Усманова, Е.Е. Исаева / Биотехнология – от науки к практике: Материалы Всеросс. конф. с междунар. участием. – Уфа: РИЦ БашГУ, 2014. – Т.2. – С.81–85.
27. Alan N. Schechter. Hemoglobin research and the origins of molecular medicine // Molecular Medicine Branch Blood. – 2008. – V. 112. – N. 10. – P. – 3927–3938.
28. Lee M.H. Associations between Enhanced Fetal Hemoglobin Levels and Ineffective Reticulocyte Production in Diabetics / M.H. Lee, J.H. Kim, M.W. Im // ActaHaematol. – 2009. –V.122. – N4. – P.247–251.
29. Manca, L. Disorder of synthesis of human fetal hemoglobin/ L. Manca, B.Masala // IUBMB Life. – 2008. – V.60. – P.94–111.
30. Wolk, M. Development of fetal haemoglobin-blood cells (F cells) within colorectal tumor tissues / M. Wolk, J.E. Martin, C. Reinus // J. Clin. Pathol. – 2006. – V.59. – P. 598–602.

Возникновение аутотрофных организмов в ходе эволюции жизни на Земле и, следовательно, такого «удобного» окислителя как кислород дало организмам-потребителям прекрасную возможность более эффективного извлечения энергии органических веществ, что привело к возникновению аэробных организмов. Преимуществом аэробного окисления является больший количественный энергетический выход на единицу массы органического субстрата. Появление многоклеточных организмов привело к возникновению проблемы доставки молекулярного кислорода во все структуры и клетки живых систем. Важнейшее приспособление для снабжения клеток кислородом, позволившее преодолеть ограничения, обусловленные низкой растворимостью кислорода в воде, – это появление в процессе эволюции специальных молекул – переносчиков кислорода. У позвоночных роль ключевого из таких транспортеров выполняет гемоглобин.Присутствие гемоглобина в 50 раз увеличивает способность крови переносить кислород. Кроме того, он играет жизненно важную роль в транспорте углекислого газа и ионов водорода [13, 21, 27].

Гемоглобин (от греч. haemo – кровь и лат. globus – шар), красный железосодержащий ферропротеин, являющийся дыхательным пигментом крови человека, позвоночных и некоторых беспозвоночных животных. Относится к сложным белкам – хромопротеидам [21].

Invivoгемоглобин выполняет следующие биологические функции:

1. Транспортно-дыхательная:

• перенос молекулярного кислорода от альвеолярной ткани дыхательных органов к периферическим тканям;

• транспорт углекислого газа и катионов водорода от периферических тканей к легким для последующего выведения из организма.

2. Буферная функция – заключается в сохранении кислотно-основного баланса крови. Буферная система, создаваемая гемоглобином, способствует поддержанию рН крови в нормалном диапазоне.Гемоглобиновый буфер является самым мощным буфером крови (около 75 % от общей буферной емкости крови) [13, 21].

Молекула гемоглобина представлена белковой частью – глобином и небелковой – гемом.

Гем – тетрапиррольная ароматическая структура протопорфиринаIX, в состав которого обязательно входит ион Fe2+.Гем является простетической группойферропротеинов (гемоглобина, миоглобина,цитохромов, пероксидазы, каталазы и др.). Именно гем обеспечивает этим белкам их главные функции: связывание (миоглобин и гемоглобин) и транспорт кислорода (гемоглобин), участие в цепи переноса электронов (цитохромы), восстановление кислорода до воды (цитохромоксидаза), микросомальное окисление (цитохром P450), разложение перекисей (каталаза и пероксидаза) [18, 21].

Гемоглобины представляют собой мультимерные белки. Основные типы гемоглобина имеют значительное структурное сходство: все они – тетрамеры, состоящие из двух парпротомеров: пары идентичных субъединиц, представленных α-цепями, и характерной для каждого типа другой парой. Комплекс, составленный из одного гема и одной полипептидной глобиновой цепи, называется Сведберговой единицей. Следовательно, молекула гемоглобина состоит из четырех Сведберговых единиц [5, 18, 21].

В настоящее время известно более 300 генетически обусловленных типов гемоглобина. Их современная номенклатура принята на Х Международном гематологическом конгрессе в Стокгольме в 1964 году. Типы гемоглобина обозначают буквами латинского алфавита от А до G и S [6].

К наиболее значимым и изученным изотипам гемоглобина человека относятся:

Гемоглобин взрослого – HbA (от латинского adults – взрослый), включающий более сотни подтипов, основные из которых HbА1, HbА2.

Фетальный (или плодовый) гемоглобин – HbF (от латинского, fetus – плод).

Эмбриональный (или примитивный)– HbP (от греческого embryon – зародыш).

У человека и высших животных гемоглобин всех типов является тетрамером, молекула которого построена из 4 субъединиц-протомеров [6, 11].

Фетальный и эмбриональный гемоглобины являются типичными стадиоспецифическими белками, некоторые авторы объединяют их термином антенатальные гемоглобины [7, 17].

Примитивный гемоглобин P имеет синоним эмбриональный – HbE. Название HbP было предложено Allison в 1955 году. Этот тип гемоглобина обладает более высоким, чем HbA1, сродством к кислороду. Он также является тетрамером. Его синтез активируется в раннем эмбриогенезе и протекает в эмбриональном желточном мешке.HbP находится в эритроцитах эмбриона человека с 4-й по 18-ю неделю гестации, в основном между 5-й и 12-й неделями [6, 21].

HbPимеет несколько подтипов, главными из которых являются:Gower-I, Gower-II,Hb-Portland и другими.Все они являются тетрамерами, различающимися структурой только одной из двух пар полипептидных цепей: GowerI – ε4; ГоверII – α2ε2, Hb-Portlandz 2g2 [5, 11, 13, 20].

По физико-химическим свойствам эмбриональный гемоглобин сходен с фетальным гемоглобином, имеет близкие параметры по спектру поглощения, коэффициенту седиментации – 4,5 S, характеризуется высокой щелочной резистентностью, но имеет меньшую электрофоретическую подвижность [6, 18, 21].

Фетальный гемоглобин – тетраметр, состоящий из двух α- и двух γ-протомеров. В ?-цепи, в отличие от β-цепи, содержится меньше валина, пролина, гистидина, но больше – изолейцина, серина, треонина. Кроме того, в состав β-цепи входит изолейцин, который отсутствует в гемоглобинах А и А2. Общее количество аминокислотных остатков в γ-цепи, как и в β- и δ-цепях, равно 146 [5, 18, 20].

Стадиоспецифическая смена различных типов гемоглобина в процессе онтогенеза обусловлена тем, что каждый изотипэтого белка обладает функциональными и физико-химическими особенностями, обеспечивающими адаптивную специфику молекул гемоглобина в разных микроусловиях организма. В результате этого транспорт дыхательных газов выполняет целое семейство системы гемоглобинов, количественное соотношение которых в норме адекватно возрастным особенностям организма. В первые недели эмбрионального развитияактивируется синтез гемоглобинов типа HbP. К концу 12-й недели продукция ε-цепи эмбрионального гемоглобина полностью репрессируется и с 12-й по 24-ю неделю практически весь гемоглобин плода представлен α- и γ-протомерами, т.е. фетальным гемоглобином. Стоит заметить, что HbF обнаруживается у эмбрионов на ранних сроках гестации, но его уровень в этот период значительно ниже, чем HbP [4, 10, 12].

Фетальный гемоглобин начинает активно синтезироваться с 12-й недели гестации, т.е. через 2 недели после формирования печени плода, и к 6 месяцам эмбрионального развития полностью замещает HbP, становясь основным гемоглобином плода. Он составляет 90–95 % общего количества Нb у плода вплоть до 34–36–недель гестации. После 6 месяца гестации постепенно появляется также обыкновенный гемоглобин человека (HbA1). Количество фетального гемоглобинаэкспоненциально снижается параллельно увеличению количества HbA1 и к моменту рождения составляет, по разным литературным источникам, 50–80 % от общего гемоглобина крови. Такое замещение происходит вследствие постепенного снижения синтеза β-цепей глобина и постепенного увеличения продукции β-цепей в ходе эритропоэза в красном костном мозге. В крови взрослого человека на долю HbF приходится не более 1,5 % от общего гемоглобина [8, 10, 12].

После рождения уровеньHbF в крови уменьшается примерно на 3 % в неделю и к шестому месяцу жизни составляет обычно менее 2–3 % общего количества гемоглобина, замещаясь на гемоглобин взрослого (HbA1). Следует отметить, что синтез HbP в постнатальном периоде у здорового человека ингибирована полностью [10, 12].

Изоэлектрическая точка фетального гемоглобина, по данным разныхавторов – 6,9–7,15 [13, 21].

HbF, как и HbP, устойчив к денатурирующему воздействию щелочей, что используется при его клиническом определении [5, 6, 21].

Благодаря большему сродству антенатальных гемоглобинов к кислороду, эритроциты эмбриона и плода могут поглощать и отдавать кислород при более низком парциальном давлении, чем эритроциты взрослого. Осмолярность кислорода в крови плода примерно в 2 раза ниже, чем у взрослого человека, тем, не менее, высокая тропностьHbF к кислороду позволяет обеспечить адекватнуюоксигенациютканей плода в условиях физиологтческой гипоксии. Кроме того, эритроциты, содержащие HbF, обладают повышенной устойчивостью к гемолизу [2, 23, 30].

Количественный анализ антенатальных гемоглобинов в крови имеет большое значение в клинической практике.

Многочисленные исследования свидетельствуют, что уровеньфетального гемоглобина значительно повышается в крови взрослых пациентовс гомозиготной формой β-талассемии, σ-, β-талассемии. У больныхсерповидноклеточной анемией уровень HbFпревышает норму на 30 %, а при наследственном персистированиифетального гемоглобинагемоглобин взрослого практически полностью представлен HbF. Значительное повышение уровня HbF выявлено также у недоношенных детей. Повышение концентрации этого белкарегистрируетсяу взрослых людей при гематологических заболеваниях, острых и хронических интоксикациях, эндокринных нарушениях, сердечно-сосудистой патологии, пароксизмальной ночной гемоглобинурии, наследственных сфероцитозах, аутоиммунных анемиях, несфероцитарных гемолитических и гипопластических анемиях [3, 9, 28].

Рост концентрации HbF в крови беременных женщин является тревожным признаком, указывающим на развитие осложнений – гестозов, угрозу прерывания беременности, преждевременную отслойку плаценты [1, 22].

В литературных источниках последних лет отмечено увеличение уровня фетального гемоглобина при хронических гипоксиях различной этиологии. Повышение уровня HbF в эритроцитах происходит за счет развития адаптивных реакций красной крови в условиях гипоксии и связана с частичной активацией гена g-цепи глобина на фоне напряженного эритропоэза. Установлено повышение концентрации HbF в крови при хронических гипоксиях (в частности, у больных ХИБС и ХОБЛ). Причем, увеличение концентрации этого протеина в кровотоке имеет прямую зависимость от степени декомпенсации кровообращения, возраста пациентов, наличия сочетанной патологии и длительности заболевания [14, 16, 26].

У людей, проживающих в экзогенных условиях хронической гипоксии, а именно: в условиях высокогорья, на Крайнем Севере, в Забайкалье, регистрируется компенсаторно-адаптивное повышение концентрации HbF. Причем, интенсивность его накопления в крови значительно превышает степень образования других изотипов гемоглобина [25, 26].

Литературные данные последних лет показали, что достоверное повышение уровня HbF в крови отмечается при ряде онкогематологической патологии, а именно: при миелопролиферативных заболеваниях (эритремия, сублейкемический миелоз, острый и хронический лимфолейкоз), что свидетельствует о высокой клинико-диагностической роли этого типа гемоглобина как канцероэмбрионального антигена [15, 19].

Достоверное снижение концентрации HbF наблюдается в крови больных с железодефицитной, В12 (фолиево)-дефицитной, гемолитической и постгеморрагической анемиями,при эритробластозах, развивающихся при несовместимости между матерью и плодом. Отмечается снижение содержания фетального гемоглобина у доношенных и недоношенных детей с гемолитической болезнью и у детей с задержкой внутриутробного развития [24, 29].

В крови взрослых пациентов снижение уровня HbF наблюдается при гематологической патологии: тромбоцитопенической пурпуре, лейкозе, сфероцитарной гемолитической анемии, лимфогранулематозе [3, 18].

Сведения о клинико-диагностическом значении эмбрионального гемоглобина в научной литературе крайне скудны. Это объясняется тем фактом, что, по мнению большинства клиницистов, данный белок не представляет прикладной (диагностическо-прогностической) ценности, т.к. активность его гена полностью репрессирована как у детей, так и у взрослых. Кроме того, широкому изучению HbP препятствует методологический фактор: получение препарата этого белка крайне затруднительно из-за сложностей получения биоматериала (HbP синтезируется только в раннем эмбриогенезе, с 5 по 18 гестации), экстрагирования и очистки белка [18, 21].

Тем не менее, в последние годы появились работы, свидетельствующие о несомненной роли этого протеина, как канцероэмбрионального антигена. Показано, что продукция эмбрионального гемоглобина активируется при ряде онкологических заболеваний красной крови, в первую очередь – при хронических миелопролиферативных заболеваниях (ХМПЗ): эритремии, сублейкемическом миелозе, а также острых и хроническихмиелолейкозах [15, 19].


Библиографическая ссылка

Бисалиева Р.А., Кривенцев Ю.А., Носков А.И., Гудинская Н.И., Кривенцева Л.А., Поляков В.К. АНТЕНАТАЛЬНЫЕ ГЕМОГЛОБИНЫ ЧЕЛОВЕКА: БИОЛОГИЧЕСКАЯ РОЛЬ И КЛИНИКО-ДИАГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. – 2016. – № 11-6. – С. 1081-1085;
URL: https://applied-research.ru/ru/article/view?id=10727 (дата обращения: 16.06.2019).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.252