Научный журнал

Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований

ISSN 1996-3955

ИФ РИНЦ = 0,593

• Авторы
• Резюме
• Файлы
• Ключевые слова
• Литература

Сажина Е.Н. 1

---

1 ФГБОУ ВПО «Нижегородский государственный технический университет им. Р.Е. Алексеева»

Исследованы реакции ряда 2,6-дизамещенных 1,4,3,5-оксатиадиазин-4,4-диоксидов с нуклеофильно активными реагентами – водой и аминами (пиперидин, морфолин). Найдены простые и эффективные способы получения N,N’-дизамещенных сульфонилмочевин в результате гидролиза исходных субстратов и N,N-диалкил-N’-(N’’,N’’-диалкиламидино-сульфонил)мочевин – в реакциях с аминами. Гидролиз проводился в водной среде, катализировался основаниями (карбонат натрия, гидроксид натрия), причем с увеличением электроноакцепторных свойств одного из заместителей 1,4,3,5-оксатиадиазин-4,4-диоксиды гидролизовались значительно легче. Реакция с аминами показала аналогичную закономерность. Вследствие большей нуклеофильности аминов по сравнению с водой, взаимодействие с аминами протекает намного активнее, и для 1,4,3,5-оксатиадиазиновых циклов с сильным электроноакцепторным заместителем реакция должна проводиться при умеренном охлаждении. Для подавления конкурирующей реакции гидролиза все реакции с аминами проводились в токе осушенного аргона. С учетом влияния электронных свойств заместителя в исходном гетероцикле опытным путем выявлены оптимальные условия проведения описанных превращений. Реакции протекают с высокой селективностью, продукты выделены с выходами, близкими к количественным. Испытания образцов синтезированных N,N’-дизамещенных сульфонилмочевин и N,N-диалкил-N’-(N’’,N’’-диалкиламидиносульфонил)мочевин показали их высокую бактерицидную активность. Кроме этого, образец замещенной амидиносульфонилмочевины обладает значительной фунгицидной активностью. Строение продуктов синтеза доказано методами ИК-спектроскопии, данными элементного анализа.

Статья в формате PDF

281 KB

сульфонилмочевины

сульфониламидины

гетероциклические аддукты

биологическая активность

1. Гулий О.И., Бунин В.Д., Ларионова О.С., Потемкина Е.Г., Игнатов О.В. Определения чувствительности микробных клеток к сульфаниламидным препаратам методом электрооптического анализа // Антибиотики и химиотерапия. 2015. Т. 60. № 3–4. С. 14–19.

2. Торопова Е.Ю., Казакова О.А., Пискарев В.В., Порсев И.Н., Христов Ю.А. Роль сортов и фунгицидов в контроле септориоза яровой пшеницы // Агрохимия. 2019. № 5. С. 66–75.

3. Thiadiazolyloxyphenylamidines and use thereof as fungicides // Патент 8334235 США. 2012.

4. Сажина Е.Н. Взаимодействие 2,6-дизамещенных 1,4,3,5-оксатиадиазин-4,4-диоксидов с ароматическими и непредельными реагентами // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. 2018. № 11–2. С. 253–257.

5. Мичурин А.А., Захаров Л.Н., Шишулина А.В., Уткина Е.Н. Синтез 2,4,6-тризамещенных 1,2,3,5-оксатиадиазин-2-оксидов // ЖОрХ. 1999. Т. 35. Вып. 1. С. 162.

Сульфонилазотсодержащие гетероциклы и ациклические соединения характеризуются высокой биологической активностью, широким спектром бактерицидного и фунгицидного действия, что обусловливает их применение в борьбе с патологическими микроорганизмами, болезнями растений и человека [1–3]. При этом синтезы подобных веществ сопряжены с использованием токсичных и дорогостоящих реагентов (сульфонилизоцианаты, арилсульфохлориды, замещенные сульфонилбензоаты и т.д.), неорганических и органических катализаторов (соли тяжелых металлов, циклические мостиковые амины, такие как 1,8–диазабицикло[5;4;0]–7-ундецен (DBU); 1,5-диазабицикло[4;3;0]нон-5-ен (DBN); 1,4–диазабицикло[2;2;2]октан (DBO) и др.).

Теоретически видится целесообразным конструирование сульфонилазотсодержащих структур путем непосредственного взаимодействия SO3 и соединений, содержащих цианогруппу (нитрилов, тиоцианатов, цианоамидов). Однако известно, что таким способом направленные синтезы сульфонилазотсодержащих продуктов заданного строения и состава осуществить затруднительно из-за низкой селективности реакций. В силу практической значимости сульфонилазотсодержащих препаратов поиск простых и эффективных путей их синтеза является актуальной задачей органической химии.

Исследования доказали, что связывание триоксида серы в комплексы и гетероциклические аддукты с нитрилами позволяет расширить синтетические возможности системы и избирательность превращений [4, 5].

Высокая биологическая активность, обусловленная специфическим действием отдельных структурных фрагментов природных и синтетических веществ, всегда представляет интерес для направленных путей синтеза соединений с заданными свойствами. Многообещающими структурами оказались в этом отношении 2,6-дизамещенные 1,4,3,5-оксатиадиазин-4,4-диоксиды (I). Ранее были показаны разнообразные и неожиданные пути их реагирования [4].

Поскольку бактерицидный эффект сульфониламидной, сульфониламидиновой групп неоднократно подтверждался [1–3], представляется интересным получение этих структур с заместителями, также обладающими потенциальной биологической активностью. Наиболее часто в природных и синтетических биологически активных соединениях встречается пиперидиновый, морфолиновый, пиперазиновый циклы, этим был обусловлен выбор реагентов для направленно получаемых веществ.

Цель исследования – изучение синтетических возможностей 2,6-дизамещенных 1,4,3,5-оксатиадиазин-4,4-диоксидов (I) с целью получения биологически активных сульфонилазотсодержащих структур простым и удобным способом.

Материалы и методы исследования

В роли субстратов рассмотрен ряд 1,4,3,5-оксатиадиазин-4,4-диоксидов, имеющих пиперидиновый или морфолиновый заместитель в гетероцикле (R1 = C6F5, CCl3, CBr3; NR2 = N(CH2)5, N(CH2)4O). В качестве реагентов для получения сульфонилмочевин и сульфониламидинов рассмотрены нуклеофилы – вода и амины (пиперидин, морфолин).

Индивидуальность полученных соединений и контроль степени протекания реакции контролировались методом тонкослойной хроматографии на пластинках Silufol UV-254, элюент – ацетон-гексан, 1:1 (об.), проявление – парами йода.

Строение и состав полученных в работе соединений установлены с помощью ИК-спектроскопии и элементного анализа. ИК-спектры продуктов записаны на спектрофотометре Specord 80-M в масле.

Результаты исследования и их обсуждение

Дефицит электронной плотности при атоме углерода, связанном с электроноакцепторным заместителем R1 в 1,4,3,5-оксатиадиазиновом цикле (I), делает возможным его превращения в реакциях с нуклеофильными реагентами.

Взаимодействие асимметричных диоксидов (I, а-д) с сильноакцепторным заместителем R1 (R1 = CCl3, CBr3, C6F5) и пиперидиновым или морфолиновым заместителем R2 (R2 = N(CH2)5, N(CH2)4О) с водой и аминами протекает с раскрытием 1,4,3,5-оксатиадиазинового цикла исходного субстрата и образованием N, N’-дизамещенных сульфонилмочевин (II, а-д) и N, N-диалкил-N’- (N’’,N’’-диалкиламидиносульфонил)мочевин (III, а-в), соответственно.

I, R1 = CCl3; NR2 = N(CH2)5 (а); R1 = CCl3; NR2 = N(CH2)4О (б); R1 = CBr3; NR2 = N(CH2)5 (в);

R1 = CBr3; NR2 = N(CH2)4О (г); R1 = C6F5; NR2 = N(CH2)5 (д);

II, R1 = CCl3; NR2 = N(CH2)5 (а); R1 = CCl3; NR2 = N(CH2)4О (б); R1 = CBr3; NR2 = N(CH2)5 (в);

R1 = CBr3; NR2 = N(CH2)4О (г); R1 = C6F5; NR2 = N(CH2)5 (д);

III, R1 = CCl3; NR2 = N(CH2)5; NR22 = N(CH2)5 (а); R1 = CBr3; NR2 = N(CH2)5; NR22 = N(CH2)5 (б); R1 = CCl3; NR2 = N(CH2)4О; NR22 = N(CH2)4О (в).

Гидролиз катализировался основаниями, причем диоксиды (Iа) и (Iб), имеющие более акцепторный заместитель R1, гидролизовались легче, в более мягких условиях. Гидролитическое раскрытие указанных гетероциклов количественно протекает при комнатной температуре (20 °С) в 10 %-ном водном растворе Na2CO3. Образовавшиеся сульфонилмочевины переводились в Н-форму и высаживались из водного раствора серной кислотой. Осадок отделялся фильтрованием и обрабатывался водой до нейтральной реакции.

Снижение акцепторных свойств заместителя R1 в гетероцикле (I) требует более жестких условий для его раскрытия. Так, полный гидролиз диоксидов (Iв) и (Iг) до соответствующих N, N’-дизамещенных сульфонилмочевин (IIв) и (IIг) возможен при кратковременном нагревании до 50–60 °С в 30 %-ном водном растворе NaOH. Диоксид (Iд) вследствие некоторого донорного мезомерного эффекта заместителя R1 = C6F5 удалось гидролизовать, повысив концентрацию водного раствора NaOH до 40 % и нагревая реакционную массу до 60 °С.

Выделение сульфонилмочевин (II, в-д) проводилось аналогично высаждением из водного раствора серной кислотой, отделением продукта на фильтре с промыванием водой до нейтральной реакции.

Вследствие прикладного интереса к сульфониламидинным структурам следующей частью работы выбрано взаимодействие диоксидов (I) с аминами. Сообразно поставленной цели исследования – введение в структуру фрагментов, характеризующихся биологической активностью – в качестве аминных реагентов выбраны пиперидин и морфолин.

Нуклеофильные свойства пиперидина и морфолина значительно выше в сравнении с нуклеофильностью молекул воды, поэтому аминолиз 1,4,3,5-оксатиадиазинового цикла успешно проходит в интервале температур -20–20 °С с количественными выходами N, N-диалкил-N’- (N’’, N’’-диалкиламидиносульфонил)мочевин (III). Реакционная способность диоксидов (I) в реакциях с аминами проявлялась аналогично гидролизу: диоксиды с более акцепторным заместителем R1 = CCl3 участвовали в аминолизе очень активно и для контролируемого проведения реакции требовалось охлаждение реакционной массы (-20–15 °С). Более стабильные диоксиды (Iв-д) реагировали с пиперидином и морфолином при комнатной температуре (20 °С).

Аминные реагенты брались для реакции в диоксидами (I) в эквимольных количествах и добавлялись к раствору диоксидов (I) в СН2Cl2 постепенным прикапыванием в атмосфере осушенного аргона для исключения побочного гидролитического разложения исходных гетероциклов. Продолжительность реакции, проводимой при охлаждении, составляла 60–65 минут и 30–35 минут – при комнатной температуре. По истечении реакции растворитель отгонялся, остаток обрабатывался гексаном.

Проведенные в ОБИ ННГУ (г. Нижний Новгород) предварительные испытания биологической активности образца N, N-пентаметилен-N’-трихлорацетамидосульфонилмочевины (IIа) выявили ее высокую бактерицидную активность.

Там же испытывался образец N,N-пентаметилен-N’-(N’’, N’’-пентаметилен- трибром-ацетамидиносульфонил)мочевины (IIIб). Показано, что образец проявляет высокую бактерицидную и фунгицидную активность, эффективно подавляет развитие возбудителей мучнистой росы, фитофтороза томатов и серой гнили бобовых культур.

Характеристики полученных соединений (II, а-д) и (III, а-в) приведены в табл. 1, данные элементного анализа – в табл. 2.

Таблица 1

Выходы, температуры плавления и ИК-спектры N,N’-дизамещенных сульфонилмочевин (II, а-д) и N, N-диалкил-N’- (N’’, N’’-диалкиламидиносульфонил)мочевин (III, а-в)

Таблица 2

Данные элементного анализа N,N’-дизамещенных сульфонилмочевин (II, а-д) и N, N-диалкил-N’- (N’’, N’’-диалкиламидиносульфонил)мочевин (III, а-в)

Заключение

Работа является продолжением изучения синтетических возможностей 2,6-дизамещенных 1,4,3,5-оксатиадиазин-4,4-диоксидов с целью получения биологически активных продуктов. Исследованы реакции диоксидов (I), содержащих пиперидиновый или морфолиновый заместитель в гетероцикле, с нуклеофильными реагентами – водой и аминами (пиперидин, морфолин). Найдены простые и эффективные пути синтеза N, N’-дизамещенных сульфонилмочевин (II) и N, N-диалкил-N’- (N’’, N’’-диалкиламидиносульфонил)мочевин (III).

Установлено, что с повышением акцепторных свойств одного из заместителей (R1) в исходном диоксиде (I) гидролиз протекает существенно легче, а аминолиз – даже бурно, что требует проведения синтеза при умеренном охлаждении. С учетом влияния электронных свойств заместителя R1 в работе опытным путем выявлены оптимальные условия проведения описанных превращений для серии диоксидов (I).

Синтетическая значимость разработанных методов получения сульфонилмочевин и амидиносульфонилмочевин с пиперидиновыми и морфолиновыми заместителями, кроме простоты проведения процессов синтеза и очистки полученных соединений, увеличивается вследствие высокой избирательности реакций. Продукты выделены с выходами, близкими к количественным.

Предварительные исследования образцов N, N-пентаметилен-N’-трихлорацетамидосульфонилмочевины и N,N-пентаметилен-N’-(N’’, N’’-пентаметилентрибромацетамидиносульфонил)мочевины показали высокую бактерицидную активность первого соединения и бактерицидную, а также высокую фунгицидную активность второй структуры. Полученные результаты представляют практическую значимость и являются основанием для продолжения работ в выбранном направлении.

Библиографическая ссылка