Научный журнал

Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований

ISSN 1996-3955

ИФ РИНЦ = 0,593

• Авторы
• Резюме
• Файлы
• Ключевые слова
• Литература

Андрюков К.В. 1

---

1 ФГБОУ ВО «Пермская государственная фармацевтическая академия»

Статья посвящена корреляционному моделированию дескриптора противовоспалительной активности, основанному на молекулярном докинге по интерлейкину 2 в ряду амидов и гидразидов N-ароилантраниловых кислот в оценке биологической мишени. Поиск коррелируемого дескриптора заключается в отборе результатов на основе конформации с максимальной энергией связывания по ацетилсалициловой кислоте (-5,22 ккал/моль) как исходной точке конструирования соединений анализируемого ряда. Одним из способов поиска является корреляционный анализ взаимосвязи значений биологической активности экспериментальных с энергией докинга. Подробный анализ полученных результатов позволяет провести моделирование биологической активности в виде зависимостей «структура – активность». Проведено исследование в области ингибирования интерлейкина 2. Для проведения исследования использован объект в виде величины биологической активности – противовоспалительная активность 29 соединений производных антраниловой кислоты. Анализируемые соединения содержат при амидной группе различные заместители, а в N-ацильной составляющей – фрагменты ароматического характера. Моделирование проведено программой Statistica 6. Моделирование заключалось в расчете коэффициента корреляции между значением биологической активности и энергией связывания. Выполнено описание по конформациям взаимодействий в виде остатков аминокислот активного участка интерлейкина 2. Получены значения коррелируемого дескриптора противовоспалительной активности со значением коэффициента корреляции, равным 0,730.

Статья в формате PDF

1044 KB

антраниловая кислота

молекулярный докинг

корреляция

интерлейкин 2

противовоспалительная активность

1. Costa G.P., Baldinotti R.S., Fronza M.G. et al. Synthesis, molecular docking, and preliminary evaluation of 2‐(1, 2, 3‐triazoyl) benzaldehydes as multifunctional agents for the treatment of Alzheimer’s disease // ChemMedChem. 2020. Vol. 15. No. 7. P. 610-622.

2. Arkin M.A., Randal M., DeLano W.L. et al. Binding of small molecules to an adaptive protein-protein interface // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2003. Vol. 100 (4). P. 1603-1608.

3. Андрюков К.В. Регрессионное моделирование участка связывания с интерлейкином 2 производных салициловой кислоты, проявляющих анальгетическую активность // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2024. Т. 23, № S6. С. 155.

4. Morsy M.A., Patel S.S., Parmar P. et al. Functional role of novel anthranilic acid derivatives as anti-inflammatory agents // Indian Journal of Pharmaceutical Education and Research. 2022. Vol. 56 (3). P. S522-S534.

5. Siddique Sidra, Hussain K., Shehzadi N. et al. Design, synthesis, biological evaluation and molecular docking studies of quinoline-anthranilic acid hybrids as potent anti-inflammatory drugs // Organic & Biomolecular Chemistry. 2024. Vol. 22. No. 18. P. 3708-3724.

6. Danishuddin Khan AU. Descriptors and their selection methods in QSAR analysis: paradigm for drug design // Drug Discov. Today. 2016. Vol. 21. P. 1291-1302.

Введение

Поиск новых лекарственных средств связан с моделированием свойств, присущих молекуле с ожидаемыми или заданными параметрами – лекарственными свойствами. Лекарственные свойства определяются как присущие молекуле свойства, которые остаются неотъемлемым элементом исследований по созданию новых лекарственных средств. Оценка структурных характеристик молекулы лекарственного средства, их трехмерной составляющей, с ее прогнозированием имеет решающее значение для успешной разработки будущего лекарства. Биологически активное вещество – лидер, с требуемыми свойствами, подобными лекарственным, может быть преобразовано в качественный препарат-кандидат.

Принцип вычислительных методов QSAR заключается в реализации математической зависимости, количественно связывающей молекулярные дескрипторы с макроскопическими наблюдаемыми (физико-химическими свойствами или биологической активностью) для ряда сходных химических соединений с использованием статистических методов анализа данных.

Молекулярный докинг – это вычислительный инструмент, широко используемый при разработке лекарственных средств на основе структуры для определения сродства связывания и относительной ориентации между белком и лигандом, когда они взаимодействуют друг с другом. Он обеспечивает возможность провести исследование по изучению ингибирующей активности и поиску наилучших соединений с высокой аффинностью и ингибирующей активностью в отношении ряда мишеней, например ацетилхолинэстеразы и бутирилхолинэстеразы, которые являются одними из ключевых мишеней лекарственных препаратов для лечения болезни Альцгеймера [1]. Метод молекулярного докинга моделирует процесс молекулярного распознавания, предсказывая свободную энергию связывания, а также геометрию взаимодействия связанного комплекса «белок – лиганд». Докинг посредством результатов стыковки предсказывает предпочтительную ориентацию (т.е. «наилучшую подгонку» в трехмерном пространстве) лиганда, который связывается с конкретным, представляющим интерес белком.

Цель исследования заключается в корреляционном моделировании дескриптора противовоспалительной активности (ПВА), основанном на молекулярном докинге по интерлейкину 2 в ряду амидов и гидразидов N-ароилантраниловых кислот в оценке биологической мишени.

Материал и методы исследования

Изучение связывания с биологической мишенью противовоспалительной активности – интерлейкин 2 (ИЛ-2) осуществлено AutoDock 4.2. Кристаллографическая копия фермента в формате pdb взята из ресурса RCSB Protein Data Bank: PDB ID code: 1m48 [2]. Статистические исследования, посвященные корреляции, выполнены в программе Statistica 6.

Результаты исследования и их обсуждение

Поиск коррелируемого дескриптора основан на использовании конформации с максимальной энергией молекулярного докинга по ацетилсалициловой кислоте (Be=-5,22 ккал/моль) как исходной точке конструирования соединений анализируемого ряда [3]. Образование связи с ферментом ИЛ-2 происходит в виде комплекса с ацетилсалициловой кислотой по участку связывания (рис. 1).

Сайт связывания активного участка ИЛ-2 состоит из остатков аминокислот цепи А, анализируемой биологической мишени: Лейцин 72 (LEU72A), Валин 69 (VAL62A), Треонин 41 (THR41A) и Аргинин 38 (ARG38A).

Анализируя рисунок 1, можно наблюдать гидрофобные взаимодействия с двумя остатками аминокислот: Лейцин 72 (LEU72A) и Валин 69 (VAL62A). Межмолекулярная водородная связь (ММВС) образуется по О-ацильному заместителю карбонильной группы с аминокислотой Треонин 41 (THR41A). Происходит комбинированное взаимодействие с ММВС и ионизационное, по карбоксильной группе, ацетилсалициловой кислоты с остатком аминокислоты Аргинин 38.

Рис. 1. Диаграмма взаимодействия ацетилсалициловой кислоты с активным участком ИЛ-2

Объектом исследования являются 29 производных антраниловой кислоты под общим химическим названием ряда «амиды и гидразиды N-ароилантраниловых кислот». Общая химическая структура объекта исследования приведена на рисунке 2. Анализируемые производные антраниловой кислоты проявляют широкий спектр фармакологической активности [4, 5].

Рис. 2. Общая химическая структура соединений ряда «амиды и гидразиды N-ароилантраниловых кислот» с заместителями: R1, R2, R3

С использованием программы AutoDock 4.2. проведен молекулярный докинг (стыковка) 29 соединений (1–29) общей химической структуры (рис. 2).

Достижения в области вычислительных технологий позволили автору провести виртуальный скрининг, который показал положительное влияние корреляции на процесс обнаружения значимых конформаций ПВА. При виртуальном скрининге применяются стыковка и оценка каждого соединения из набора данных, а используемая методика основана на прогнозировании режимов связывания и сродства к связыванию каждого соединения из набора данных посредством стыковки с рентгеновской кристаллографической структурой ИЛ-2.

Результаты отбора значимых конформации по ИЛ-2: номер конформации, скоринговые функции, остатки аминокислот с водородной связью (Н-связь) и ПВАэксп.

Исследование молекулярного докинга на основе сетки (Grid анализа), основанное на декартовых координатах, было использовано автором для анализа способов связывания молекул с аминокислотами, присутствующими в активном кармане белка, с координатами центрального участка (x= -4,560, y= 11,693, z= -11,274).

Изучено межмолекулярное взаимодействие анализируемых соединений ряда амидов и гидразидов N-ароилантраниловых кислот молекулярной стыковкой, основанной на 3D-QSAR. Исследование 3D-QSAR было направлено на поиск дескрипторов, которые могут быть соотнесены с ПВА, выраженной в значениях энергий связывания (binding energy (Be ИЛ-2)) с ИЛ-2 (ккал/моль). Для получения дескриптора в исследовании использована линеаризация путем создания линейной зависимости с ПВА. Получение статистически надежной модели во многом зависит от способности дескрипторов, которые являются конечным результатом логической и математической процедуры [6], кодировать вариации активности в соответствии со структурой, а именно дескриптора, связанного с ПВА (BeИЛ-2 ПВА).

Для того чтобы идентифицировать потенциальную модель отбора дескриптора ПВА, проведен анализ результатов докинга 29 соединений производных антраниловой кислоты с активным центром фермента ИЛ-2 с целью изучить взаимодействие соединений производных антраниловой кислоты с 1m48.

Строение проанализированных производных антраниловой кислоты в зависимости от энергии взаимодействия с ИЛ-2 по Be ИЛ-2 приведено на рисунках 3 и 4. Исследование по распознаванию конформаций относительно ПВА выполнено по коэффициенту корреляции, путем отбора результатов, обеспечивающих максимальную линейность (значимых конформаций). Большинство соединений показали хорошие показатели стыковки при взаимодействии с различными аминокислотными остатками (таблица).

Проведен анализ стыковки по ПВА методом корреляционного анализа с помощью программы Statistica 6; среди полученных результатов использованная модель отбора показала высокую корреляцию с коэффициентом корреляции с ПВА, равным 0,730. Результаты корреляционного анализа стыковки с ИЛ-2 приведены в таблице, а модель стыковки в работе описана в виде уравнения простой линейной регрессии: BeИЛ-2 ПВА = – 3,726 – 0,045 × ПВА.

На рисунке 3 приведено строение производных антраниловой кислоты с BeИЛ-2 -6 и менее, обнаруживающих максимальное связывание с ИЛ-2 (9 соединений).

Минимальное связывание с анализируемой мишенью с BeИЛ-2 -5,90 и более обнаружено у 20 соединений, структуры которых приведены на рисунке 4.

Участок связывания амидов и гидразидов N-ароилантраниловых кислот с ИЛ-2 содержит остатки аминокислот: THR41A, ARG38A, LEU72A, LYS43A (таблица).

Рис. 3. Структуры производных антраниловой кислоты с BeИЛ-2 -6 и менее (9 соединений)

Рис. 4. Структуры производных антраниловой кислоты с Be ИЛ-2 -5,90 и более (20 соединений) с минимальным связыванием с ИЛ-2

Заключение

Проведено исследование 29 производных ряда «амиды и гидразиды N-ароилантра-ниловых кислот» методом молекулярного докинга с ИЛ-2. Получены значения коррелируемого дескриптора противовоспалительной активности (BeИЛ-2 ПВА) с высоким значением коэффициента корреляции, равным 0,730, в оценке правильности выбора биологической мишени.

Корреляционное моделирование дескриптора противовоспалительной активности по ИЛ-2 позволяет не только выделить дескриптор для исследований «структура – ПВА», но и провести оценку биологической мишени на возможность исследования в области поиска модели ПВА для соединений производных антраниловой кислоты.

Библиографическая ссылка