Научный журнал
Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований
ISSN 1996-3955
ИФ РИНЦ = 0,593

КВАНТОВО-ХИМИЧЕСКИЕ РАСЧЕТЫ В ПОИСКЕ МОДЕЛИ «СТРУКТУРА – ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНАЯ АКТИВНОСТЬ» С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ПРОГРАММЫ AK_QSAR В РЯДУ АМИДОВ И ГИДРАЗИДОВ N– 2-ФУРАНОИЛ ЗАМЕЩЕННЫХ АНТРАНИЛОВЫХ КИСЛОТ

Андрюков К.В. 1
1 ФГБОУ ВО «Пермская государственная фармацевтическая академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Исследование посвящено изучению причинно-следственной взаимосвязи «структура – противовоспалительная активность», созданной на основе квантово-химических вычислений в ряду амидов и гидразидов N– 2-фураноил замещенных антраниловых кислот поиска зависимости, описывающей биологическую активность. Для построения причинно-следственной модели при описании структуры использовали квантово-химические вычисления (программа Gaussian 03), прогнозирование противовоспалительной активности (AK_QSAR (противовоспалительная активность)) и построение модели (Statistica 6). Научная публикация посвящена проведению исследования по изучению и оценке влияния структурных элементов анализируемых соединений на теоретически рассчитанные значения противовоспалительной активности. Одним из основных компонентов описываемого моделирования является его многоуровневость в сочетании с проведением корреляционного анализа. Теоретические значения противовоспалительной активности 25 соединений, определенные на модели «каррагенинового отека», рассчитаны программой AK_QSAR (противовоспалительная активность). Методом многоуровневого корреляционного анализа проведено построение условных трех зависимостей по объему выборки. Корреляционный анализ проводили действием с дескрипторами, а именно методом исключения. В дальнейшем был проведен отбор 6 моделей по признакам: регрессионный коэффициент (0,7 и более) и критерий Фишера (10 и более). Проведена проверка найденных причинно-следственных моделей «структура – противовоспалительная активность» на выборке содержащей экспериментальные результаты анализируемой биологической активности.
антраниловая кислота
AK_QSAR
корреляция
множественная регрессия
противовоспалительная активность
1. Keyvanpour M.R., Shirzad M.B. An analysis of QSAR research based on machine learning concepts // Current Drug Discovery Technologies. 2021. Vol. 18, Is. 1. P. 17–30.
2. Blakemore D.C., Castro L., Churcher I., Rees D.C., Thomas A.W., Wilson D.M., Wood A. Organic synthesis provides opportunities to transform drug discovery // Nature chemistry. 2018. Vol. 10, Is. 4. P. 383–394.
3. Bauer B., Bravyi S., Motta M., Chan G.K.L. Quantum algorithms for quantum chemistry and quantum materials science // Chemical Reviews. 2020. Vol. 120, Is. 22. P. 12685–12717.
4. Nasr T.M., Aboshanab A.M., Abouzid K.A.M., Zaghary W.A. Hands-on synthetic approaches and biological activities of anthranilic acid derivatives: a mini-review // Egyptian Journal of Chemistry. 2023. Vol. 66, Is. 7. P. 329–343.
5. Atrushi K.S., Ameen D.M., Abdulrahman S.H., Abachi F.T. Density functional theory, ADME, and molecular docking of some anthranilic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors // J. Med. Chem. Sci. 2023. Vol. 6. P. 1943–1952.
6. Kwon I.S., Kwak J.H., Pyo S., Lee H.W., Kim A., Schmitz F.J. Oscarellin, an anthranilic acid derivative from a Philippine sponge, Oscarella stillans, as an inhibitor of inflammatory cytokines in macrophages // Journal of natural products. 2017. Vol. 80, Is. 1. P. 149–155.
7. Андрюков К.В. Использование качественных и количественных соотношений «структура-активность» в целенаправленном синтезе биологически активных веществ производных антраниловой кислоты: автореф. дис. … докт. фарм.наук. Пермь, 2020. 48 с

Введение

Лекарства – это адаптивные молекулы. Они реализуют эту особенность, генерируя различные ансамбли прототропных форм и конформеров, которые зависят от окружающей среды. Среди впечатляющего количества доступных технологий вычислительного поиска и открытия лекарств количественные подходы к взаимосвязи структура – активность (QSAR), которые опираются на вычислительные дескрипторы квантовой химии, являются наиболее подходящими для моделирования адаптивных лекарств [1]. Действительно, вычислительные дескрипторы квантовой химии способны учитывать вариации внутримолекулярных взаимодействий учебных соединений, которые отражают их адаптивные склонности к межмолекулярному взаимодействию. Это позволяет разрабатывать причинные, интерпретирующие и разумно предсказывающие количественные модели взаимосвязи структура – активность и, следовательно, надежную химическую информацию, доработанную для разработки и открытия лекарств. В разработке причинно-интерпретирующих зависимостей используются приемы статистического метода анализа: линейные и регрессионные [2]. По множественным оценкам к перспективным методам исследования параметров структуры относятся квантово-химические вычисления [3]. Поиск количественной зависимости биологической активности от строения веществ является перспективным. Одной из проблем построения моделей прогнозирования биологической активности является наличие результатов исследования биологической активности. Способов замены экспериментальных данных существует огромное количество, для их построения применяются различные способы обучения и построения.

Производные антраниловой кислоты относятся к перспективным производным, с различными видами фармакологического действия [4–6].

Цель исследования – изучение причинно-следственной взаимосвязи «структура – противовоспалительная активность», созданной на основе квантово-химических вычислений в ряду амидов и гидразидов N– 2-фураноил замещенных антраниловых кислот поиска зависимости, описывающей биологическую активность.

Материалы и методы исследования

Для построения причинно-следственной модели при описании структуры использовали квантово-химические вычисления (программа Gaussian 03), прогнозирование противовоспалительной активности (AK_QSAR (противовоспалительная активность) [7]) и построение модели (Statistica 6).

Результаты исследования и их обсуждение

Молекулярное моделирование исследуемых соединений – двадцати пяти гомологов (1–25) амидов и гидразидов N– 2-фураноил замещенных антраниловых кислот проводили программой AK_QSAR (ПВА). Общая структура анализируемого объекта исследования приведена на рис. 1.

missing image file

Рис. 1. Общая структура исследуемых соединений ряда с заместителями: R1, R2, R3, R4

Для проведения дизайна исследуемых соединений с помощью AK_QSAR (ПВА) осуществляли построение 25 структур (1–25) (рис. 2), общей химической структуры (рис. 1).

Результаты прогнозирования ПВА 25 соединений программой AK_QSAR (ПВА), определенной на модели «каррагенинового отека» [7] и структурные (квантово-химические) параметры описания структуры, представлены в табл. 1.

С использованием табл. 1 проведена обработка полученных данных статистического анализа в оценке объема выборки по каждому описательному параметру структуры. В качестве структурных параметров использовали результаты квантово-химических расчетов: напряженность (Е), потенциал (Пот) и заряд в модуле (|q|). Результаты проведенного статистического анализа, его обработки по критериям: коэффициент корреляции (R) и критерий Фишера (F) приведены в табл. 2 и 3.

Осуществлена обработка данных регрессионного исследования по значениям R (R > 0,500) и критерия Фишера (F > 6), результаты обработки приведены в табл. 4.

С использованием результатов отбора, приведенных в табл. 4, выбраны три набора дескрипторов в виде моделей (№ 1–3), основанные на объеме выборки со значениями R (R > 0,500) и F (F > 6): 1 модель (N = 15 соединений): ∑C (E), ∑H (пот), ∑C (|q|), ∑O (|q|), ∑H (|q|); 2 модель (N = 20 соединений): ∑C (E), ∑O (|q|); 3 модель (N = 25 соединений): ∑C (E), ∑C (пот), ∑C (|q|), ∑O (|q|), ∑H (|q|).

Регрессионное моделирование проводили методом пошагового исключения параметров по одному, количество структурных характеристик, равное двум, использовали в качестве минимального.

missing image file

Рис. 2. Структуры исследуемых соединений (1–25)

Таблица 1

Прогнозируемые значения ПВА (ПВАрассч.) и структурные параметры соединений 1–25

ПВАрассч., %

∑С

(E)

∑O

(E)

∑H

(E)

∑С (Пот)

∑O (Пот)

∑H (Пот)

∑С

(|q|)

∑O

(|q|)

∑H

(|q|)

1

44,22

7,386

2,426

10,470

159,508

39,716

71,794

1,677

0,921

1,236

2

24,70

7,517

2,582

13,037

168,687

44,254

91,080

1,800

0,937

1,317

3

74,01

11,146

2,615

15,615

251,801

45,104

172,600

2,189

0,927

1,684

4

7,23

7,871

3,196

13,275

181,130

56,808

102,272

1,775

1,108

1,306

5

56,54

11,500

3,229

15,854

264,244

57,658

183,792

2,164

1,099

1,673

6

12,19

7,596

3,580

13,185

171,976

65,105

90,459

1,810

1,130

1,319

7

48,06

7,687

2,423

10,007

162,586

39,622

66,118

1,672

0,883

1,170

8

7,76

8,265

3,192

12,078

184,380

56,734

85,420

1,749

1,090

1,195

9

28,2

11,801

3,226

15,391

267,322

57,563

178,116

2,159

1,061

1,607

10

8,45

8,929

3,209

14,561

201,141

57,101

107,732

1,879

1,067

1,348

11

19,29

8,123

2,729

10,541

178,077

46,987

77,214

1,722

1,092

1,192

12

28,78

7,831

2,579

12,596

172,066

44,170

85,809

1,795

0,898

1,247

13

25,03

8,478

3,190

13,431

187,141

57,234

98,883

1,816

0,895

1,256

14

32,67

9,584

2,601

14,405

216,681

44,728

107,879

1,970

0,936

1,414

15

78,09

11,460

2,612

15,175

255,180

45,020

167,329

2,183

0,889

1,614

16

60,62

11,815

3,226

15,413

267,623

57,573

178,522

2,158

1,061

1,603

17

8,68

8,943

3,210

14,584

201,442

57,111

108,137

1,878

1,068

1,345

18

25,36

7,841

2,716

9,729

170,368

46,669

71,677

1,639

1,094

1,064

19

54,38

7,418

2,410

9,217

155,177

39,314

60,986

1,588

0,886

1,039

20

34,86

7,548

2,565

11,784

164,356

43,852

80,271

1,712

0,901

1,120

21

38,75

9,301

2,588

13,593

208,971

44,410

102,342

1,887

0,939

1,287

22

84,17

11,177

2,599

14,362

247,470

44,702

161,791

2,101

0,892

1,487

23

17,39

7,902

3,180

12,022

176,799

56,406

91,464

1,687

1,072

1,109

24

66,70

11,532

3,213

14,601

259,913

57,256

172,984

2,075

1,063

1,476

25

14,76

8,660

3,196

13,771

193,732

56,794

102,600

1,795

1,070

1,217

Таблица 2

Результаты статистического исследования зависимости «противовоспалительной активности (ПВА)» от суммарных структурных параметров по R и объему анализируемой выборки

Число

БАВ

Коэффициент корреляции (R)

∑С

(E)

∑O

(E)

∑H

(E)

∑С

(Пот)

∑O

(Пот)

∑H

(Пот)

∑С

(|q|)

∑O

(|q|)

∑H

(|q|)

10

0,488

0,581

0,159

0,439

0,569

0,459

0,481

0,608

0,550

15

0,604

0,529

0,314

0,557

0,517

0,571

0,610

0,565

0,637

20

0,538

0,466

0,181

0,482

0,459

0,496

0,486

0,524

0,474

25

0,632

0,437

0,250

0,579

0,426

0,588

0,579

0,520

0,535

Таблица 3

Результаты статистического исследования зависимости «противовоспалительной активности (ПВА)» от суммарных структурных параметров по F и объему анализируемой выборки

Число

БАВ

Критерий Фишера (F)

∑С

(E)

∑O

(E)

∑H

(E)

∑С

(Пот)

∑O

(Пот)

∑H

(Пот)

∑С

(|q|)

∑O

(|q|)

∑H

(|q|)

10

2,512

4,088

0,209

1,917

3,851

2,141

2,421

4,708

3,480

15

7,503

5,076

1,431

5,877

4,763

6,333

7,750

6,137

8,958

20

7,371

5,021

0,612

5,487

4,825

5,911

5,613

6,833

5,232

25

15,352

5,450

1,548

11,657

5,145

12,182

11,655

8,562

9,269

Таблица 4

Результаты отбора итогов корреляционного анализа объем выборки, R, F

Дескриптор

Объем выборки

R

F

1

∑C (E)

15

0,604

7,503

2

∑C (E)

20

0,538

7,371

3

∑C (E)

25

0,632

15,352

4

∑О (E)

15

0,529

5,076

5

∑C (пот)

15

0,557

5,877

6

∑C (пот)

25

0,579

11,657

7

∑Н (пот)

15

0,571

6,333

8

∑C (|q|)

15

0,610

7,750

9

∑C (|q|)

25

0,579

11,655

10

∑O (|q|)

15

0,565

6,137

11

∑O (|q|)

20

0,524

6,833

12

∑O (|q|)

25

0,520

8,652

13

∑H (|q|)

15

0,637

8,958

14

∑H (|q|)

25

0,520

8,562

Таблица 5

Результаты проверки уравнений регрессии связи ПВА со структурой на выборке из 6 соединений (26–31)

Уравнение регрессии

Оценка прогноза ПВА

Rпрогн.

Sпрогн.

1

ПВАрассч. 1 = 155,194 + 17,052 × ∑С (E) – 0,395 × ∑H (пот) –

– 258,016 × ∑C (|q|) – 143,603 × ∑O (|q|) + 291,135 × ∑H (|q|)

(R = 0,917; F = 9,51; S = 11,37; N = 15)

0,714

13,45

2

ПВАрассч. 2 = 143,061 + 8,070 × ∑С (E) – 180,296 × ∑O (|q|)

(R = 0,858; F = 9,85; S = 13,66; N = 10)

0,426

24,71

3

ПВАрассч. 3 = 66,059 + 69,621 × ∑С (E) – 2,431× ∑C (пот) –

– 105,922 × ∑C (|q|) – 94,481 × ∑O (|q|) + 92,233 × ∑H (|q|)

(R = 0,897; F = 15,81; S = 11,65; N = 25)

0,600

16,30

4

ПВАрассч. 4 = – 42,788 + 71,456 × ∑С (E) – 2,781× ∑C (пот) +

+ 36,339× ∑C (|q|) – 75,236 × ∑O (|q|)

(R = 0,887; F = 18,46; S = 11,91; N = 25)

0,592

16,03

5

ПВАрассч. 5 = – 209,418 + 106,599 × ∑С (E) –

– 4,655 × ∑C (пот) + 117,299 × ∑C (|q|)

(R = 0,872; F = 22,31; S = 12,30; N = 25)

0,498

20,78

6

ПВАрассч. 6 = – 97,189 + 97,055× ∑С (E) – 3,696 × ∑C (пот)

(R = 0,840; F = 26,55; S = 13,31; N = 25)

0,537

17,41

По результатам регрессионного анализа проведен отбор значимых моделей с R: 0,700 и более, и значением F: 9 и более. Результаты обработки регрессионного анализа приведены в табл. 5.

Тестирование найденных моделей связи ПВА со структурой проводили на выборке из 6 соединений (26–31) (рис. 3), содержащей результаты экспериментального исследования ПВА [7], общей химической структуры (рис. 1).

Дескрипторы, используемые при расчетах ПВА соединений 26–31, приведены в табл. 6.

missing image file

Рис. 3. Структуры исследуемых соединений, проверочная выборка 6 соединений (26–31)

Таблица 6

Структурные параметры 6 соединений (26–31)

ΣC(E)

ΣО(E)

ΣC(пот)

ΣО(пот)

ΣН(пот)

ΣC(|q|)

ΣО(|q|)

ΣH(|q|)

26

7,82

2,58

171,77

44,16

85,40

1,80

0,90

1,25

27

8,46

3,19

186,84

57,22

98,48

1,82

0,90

1,26

28

9,57

2,60

216,38

44,72

107,47

1,97

0,94

1,42

29

11,45

2,61

254,88

45,01

166,92

2,18

0,89

1,62

30

10,56

2,61

247,94

44,92

170,49

2,12

0,86

1,58

31

11,74

3,21

270,21

57,08

159,50

1,97

1,04

1,41

Таблица 7

Результаты прогноза противовоспалительной активности (ПВА рассч.) по уравнениям 1–6 и экспериментальные (ПВАэксп.) соединений (26–31)

п.п

Ур-е 1

(ПВА рассч. 1)

Ур-е 2

(ПВА рассч. 2)

Ур-е 3

(ПВА рассч. 3)

Ур-е 4

(ПВА рассч. 4)

Ур-е 5

(ПВА рассч. 5)

Ур-е 6

(ПВА рассч. 6)

ПВА

эксп., %

26

26,47

44,17

32,82

35,66

34,81

26,61

19,55

27

29,77

49,97

40,05

40,99

36,11

33,71

21,15

28

45,86

51,50

39,76

40,33

34,45

31,88

63,65

29

64,13

75,10

76,96

78,60

80,28

71,65

60,25

30

55,19

72,42

37,30

34,21

10,87

11,34

31,65

31

44,41

49,67

48,99

37,31

14,48

43,34

35,65

Полученные результаты прогноза ПВА в сравнении с экспериментальными значениями (ПВАэксп.), определенные на модели «каррагенинового отека», представлены в табл. 7.

Заключение

В результате молекулярного дизайна 25 производных антраниловой кислоты получено 6 значимых моделей.

Уравнение 1 (пятипараметровое) по результатам проверки на независимой выборке имеет минимальное значение среднеквадратичной ошибки (Sпрогн. = 13,45), прогноза ПВА, среди полученных моделей, и максимальное Rпрогн. (Rпрогн. = 0,714) (коэффициент корреляции теоретических значений биологической активности с экспериментальными), в сравнительной оценке по отношению к найденным моделям.


Библиографическая ссылка

Андрюков К.В. КВАНТОВО-ХИМИЧЕСКИЕ РАСЧЕТЫ В ПОИСКЕ МОДЕЛИ «СТРУКТУРА – ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНАЯ АКТИВНОСТЬ» С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ПРОГРАММЫ AK_QSAR В РЯДУ АМИДОВ И ГИДРАЗИДОВ N– 2-ФУРАНОИЛ ЗАМЕЩЕННЫХ АНТРАНИЛОВЫХ КИСЛОТ // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. – 2024. – № 9. – С. 32-38;
URL: https://applied-research.ru/ru/article/view?id=13658 (дата обращения: 13.12.2024).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1,674