Изучение эпигенетической регуляции в последние годы позволило не только добиться выдающихся успехов в понимании механизмов канцерогенеза в целом и лей-кемогенеза в частности, но и открыть новую область в лечении - эпигенетическую терапию злокачественных заболеваний. При выявлении хромосомных аберраций, ведущих к повреждению нормальной экспрессии генов при гемобластозах, обнаружено, что в опухолевой клетке, кроме нарушения структуры ДНК, изменения обнаруживаются на эпигенетическом уровне. Для острых лейкозов характерным является высокий уровень экспрессии как DNMT3B, так и DNMT1, что сопровождается гиперметилированием промоторов генов - опухолевых супрессоров, таких как ингибиторы циклин-зависимой киназы (CDKN2A и CDKN2B), ген эстрогенового рецептора I (ESR1), и ген ретинобластомы (RB1). Открытие роли метилирования в онкогенезе привело к широкому внедрению препаратовингибиторов ДНК-метилтрансфераз. Наиболее известным из них является 5-аза-2-деоксицитидин (Дакоген), который, встраиваясь в цепочку ДНК вместо цито-зина, образует прочную ковалентную связь с ДНК-метилтрансферазами, препятствуя, таким образом, метилированию и снимая блок с репрессированного ранее гена. Участие гистондеацетилаз в лейкемогенезе хорошо изучено на классических примерах острого промиелоцитарного лейкоза (ОПЛ) и острого миелолейкоза (ОМЛ), несущих транслокацию t(8;21) или сопровождающихся аномалиями 16 хромосомы. При ОПЛ в 95% случаев образуется транслокация t(15;17), ведущая к появлению химерного белка PML/RARA. Б норме продукт одного из генов-участников транслокации ядерный рецептор RARA образует комплекс с корепрессорами (SMRT, N-CoR, Sin3a) и гистондеацетилазой HDAC, блокирующий транскрипцию регулируемых генов. Этот комплекс разрушается при присоединении лиганда RARA - ретиноевой кислоты - и транскрипция становится возможна. При образовании химерного протеина PML/ RARA репрессирующий комплекс не реагирует на ретиноевую кислоту в физиологических концентрациях. Фармакологические концентрации ретиноевой кислоты, в тысячи раз превышающие физиологические, способны вызвать диссоциацию репрессирующего комплекса и запустить механизм диф-ференцировки. Полностью трансретиноевая кислота (АТРА), как дифференцирующий агент в терапии ОПЛ представляет собой типичный пример препарата с эпигенетическим действием: не изменяя структуру ДНК, она приводит к разрушению репрессирующего комплекса, деацетилирующего гистоны регуляторных элементов генов, ответственных за дифференцировку клеток. При ОМЛ, сопровождающихся t(8;21) или аномалиями 16 хромосомы с вовлечением генов ЕТО(MTG8), AML1(RUNX1) и CBFβ, происходит нарушение образования нормального транскрипционного комплекса CBF. Этот комплекс состоит из продуктов генов c/EBPα, AML1(RUNX1) и CBFβ и обладает гистонацетилазной активностью, потенцируя экспрессию группы генов, отвечающих за нормальную диф-ференцировку гемопоэтических клеток. Б последнее время исследуется огромное количество химических соединений, обладающих функцией ингибиторов гистондеа-цетилаз, однако большинство из них пока проходят первую или вторую фазу клинических испытаний. Применение направленной терапии с использованием веществ, модифицирующих действие гистондеацетилаз и ДНК-метилтрансфераз, синтетических siRNA, сделает возможным изменение цикла жизни злокачественной клетки, возврат её к нормальной дифференцировке и естественному апоптозу, что, несомненно, приведёт к возникновению качественно нового этапа в лечении гемобластозов.
Библиографическая ссылка
Парахонский А.П. ПРИНЦИПЫ ЭПИГЕНЕТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ ПРИ ГЕМОБЛАСТОЗАХ // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. – 2010. – № 5. – С. 92-93;URL: https://applied-research.ru/ru/article/view?id=674 (дата обращения: 03.12.2024).