Начиная с 90-х годов прошлого столетия, в общепринятые стандарты лечения аденомы простаты (АП) стала внедряться медикаментозная терапия [5], хотя на протяжении длительного времени она считалась хирургической патологией. В последние годы отмечена выраженная тенденция к снижению удельного веса оперативных методов лечения по поводу АП [3,6,8], так как урологи стали критически рассматривать оправданность риска оперативных вмешательств, особенно у пациентов со средним и низким уровнем выраженности синдрома нижних мочевых путей [5]. Эффективность медикаментозной терапии за последние два десятилетия подтверждена многочисленными исследованиями и включает в себя применение только препаратов двух групп: ингибиторов 5α-редуктазы и α-адреноблокаторов. Препараты данных групп утверждены FDA для лечения АП [4]. Медикаментозная терапия позволяет восстановить хорошее качество мочеиспускания, стойкого улучшения качества жизни пациента и предотвратить прогрессию заболевания [2].
В связи с этим становится актуальным вопрос о лекарственном патоморфозе АП под влиянием проводимой терапии и морфологическом субстрате положительной клинической симптоматики.
Цель исследования: выявить морфологический субстрат положительного патоморфоза АП, под влиянием бивалентного ингибитора 5α-редуктазы, различными по длительности курсами.
Материал и методы исследования
В исследование было включено 136 пациентов с подтвержденным морфологически клиническим диагнозом АП, которые наблюдались в клинике урологии клинической больницы им. С.Р. Миротворцева Саратовского государственного медицинского университета. Всем пациентам данной группы проводилась консервативная терапия бивалентным ингибитором 5a-редуктазы – дутастеридом длительностью от 1 до 12 месяцев.
Общая группа больных (n = 136) после проведенных курсов лечения была подразделена на три группы: первая – пациенты с АП, принимавшие дутастерид на протяжении 1-2-х месяцев (n = 51); вторая – пациенты, принимавшие дутастерид от 3 до 5 месяцев (n = 47); третья – пациенты, принимавшие дутастерид 6-12 месяцев – (n = 38). При сравнительной оценке групп учитывались клинические, инструментальные, лабораторные и морфологические данные. Материал анализировался по следующим показателям: возраст пациента, качество жизни на основании опросника IPSS и QoL, ТРУЗИ простаты и семенных пузырьков с определением размеров железы в динамике и количества остаточной мочи до и после консервативного лечения, урофлоуметрического контроля, исследования уровня ПСА в динамике. Морфологические исследования проводились на материале, полученном от пациентов при помощи полифокальной биопсии простаты под трансректальным ультразвуковым контролем (по показаниям) и операционного материала полученного до и после консервативного лечения. Парафиновые срезы окрашивались гематоксилином и эозином.
Для иммуногистохимического исследования были использованы коммерческие моноклональные антитела фирмы Dako, различные по функциональной значимости: маркер пролиферации Ki 67, маркер пролиферирующего клеточного ядра – маркирующий ядра в G – и S фазы митоза (PCNA), супрессор опухолевого роста, предотвращает вступление клетки с поврежденной ДНК в синтетическую фазу цикла, индуцируя апоптоз, коррелирует с увеличением выживаемости (P53), маркер гормональной активности (AR) и простатспецифический мембранный антиген (PSMA). Результаты иммуногистохимического исследования (Ki 67, PCNA, P53, AR– ядерная экспрессия) оценивались полуколичественнм методом при помощи гистосчета по формуле
Нs = ∑Р×I,
I – интенсивность окрашивания: Р – процент окрашенных клеток.
При реакции с PSMA использовалась только качественная оценка. Морфометрический анализ проводили с помощью системы компьютерного анализа микроскопических изображений «Микровизор».
Статистически при представлении количественных данных указывались медиана и интерквартильный размах (25-й и 75-й процентили) в формате: Ме [25-й процентиль; 75-й процентиль]. Последующий математический анализ результатов производили с использованием непараметрических методов. При сравнении двух независимых групп по одному признаку вычисляли u-критерий Манна-Уитни. При статистических анализах, различия считались достоверными при значении р < 0,05.
Результаты исследования и их обсуждение
Возраст пациентов во всех группах был сопоставим и составил 68 [61; 73] лет, 67 [63; 73] лет и 69 [63; 73] лет соответственно. Клинически, субъективное улучшение отмечено во всех группах, причем через 1-2 месяца, положительная динамика отмечалась всего у 39 % пациентов. Тогда как уже через 3-5 месяцев субъективное улучшение качества жизни отметил 81 % пациентов. При более длительной терапии от 6 до 12 месяцев положительный эффект отметило примерно такое же количество больных – 80 %.
С целью оценки жалоб и симптомов у пациентов в динамике, повторно использовались системы суммарной оценки симптомов в баллах – IPSS и шкалы оценки качества жизни – QoL. При анализе данных IPSS через 6-12 месяцев лечения был в пределах от 11 до 23 и составлял 17 [15; 20,5] баллов, что на 23 % выше общей группы до лечения. QoL был в пределах от 2 до 4, медиана составила 3 [3; 3,5] балла, что на 25 % ниже данного показателя в общей группе до лечения. При сравнительной оценке уровень снижения баллов шкалам IPSS и QoL на фоне проводимой консервативной терапии в сроки 6–12 месяцев, значительно превышал показатели в первой группе, и был сопоставим с показателями из второй группы, что указывает на пик клинической эффективности в сроки 3–5 месяцев от начала приема препарата с последующей ее стабилизацией (табл. 1).
Таблица 1
Показатели инструментальных методов исследования в различные сроки лечения
Показатели |
Группа сравнения (до лечения) |
1-я группа |
2-я группа |
3-я группа |
IPSS, баллы |
22 [20; 23] |
10 [8; 14,5] |
18 [16; 19]*# |
17 [15; 20,5]* |
QoL, баллы |
4 [4; 5] |
5 [3; 6,5]* |
3 [3; 4]*# |
3 [3; 3,5]*# |
Примечание. * – показатели имеют достоверные различия со значениями группы сравнения до лечения (р < 0,05), # – показатели имеют достоверные различия со значениями 1-ой группы (р < 0,05).
При инструментально-лабораторном контроле отмечена общая положительная тенденция. Причем статистически достоверные различия по некоторым показателям были отмечены уже через 1-2 месяца от начала лечения. Однако более значимые результаты нами были получены во второй группе. В третьей группе (при более длительном применении дутастерида – 6-12 месяцев) также отмечалась некоторая положительная динамика, однако, существенных различий по сравнению со второй группой нами получено не было (табл. 2). Следует отметить, что в отдельных случаях отмечалось существенное уменьшение объема простаты. Кроме того, при анализе ПСА во второй и третьей группах мы получили достоверные различия не только с группой сравнения, но и с первой группой.
Анализ биопсийного материала 136 больных в группе до лечения позволил установить, что наиболее часто признаки пролиферации и гиперплазии выявлялись со стороны железистого компонента, что позволило в 48 % случаев поставить диагноз простой железистой формы. В 45,6 % случаев был диагностирован железисто-фиброзный вариант, и только в 6,4 % случаев встречался стромальный вариант АП. После лечения отмечается постепенное уменьшение количества пациентов с железистой формой и увеличение со смешанной, что свидетельствует о влиянии дутастерида в большей степени на железистый компонент ПЖ. Так количество пациентов с железистой формой с первой по третью группу составило 43 %, 42 %, 43 % соответственно, а со смешенной формой 55 %, 58 % и 57 %.
В литературе имеются сведения о том, что после проведения курса лечения дутастеридом отмечается значимое уменьшение количества желез в биоптатах простаты (в среднем на 35–38 % их площади), сдвиг железисто-стромального соотношения в сторону преобладания стромы. Доминирующим процессом является атрофия железистого эпителия и снижение его секреторной активности [1].
В 54 % случаев на фоне АП обнаруживались очаги ПИН, характеризующейся пролиферацией секреторного эпителия в просвете желез. Причем у 25 % пациентов была выявлена ПИННС и у 29 % пациентов – ПИНВС. Следует отметить, что при ПИНВС также наблюдали различные гистологические варианты строения.
В группах больных, прошедших курс лечения дутастеридом ПИН выявлялся несколько чаще и составил 61 %, 53 %, 50 % в группах после лечения соответственно. Данную ситуацию мы связываем со способом получения гистологического материала, так до лечения диагноз выставлялся по материалу, полученному путем трансректальной биопсии простаты (ТРБП), а после лечения большей части пациентов проводилась трансуретральная резекция простаты (ТУРП). При сравнении гистологической картины после различных по продолжительности курсов лечения дутастеридом, отмечено постепенное уменьшение количества диагностированных случаев АП+ПИНВС с увеличением длительности приема препарата и увеличение количества пациентов с АП и с АП+ПИННС, вероятно за счет снижения градации ПИН, а также полное его исчезновение (табл. 3).
Таблица 2
Показатели инструментальных методов исследования в различные сроки лечения
Показатели |
Группа сравнения (до лечения) |
1-я группа |
2-я группа |
3-я группа |
Qmax (мл/сек) |
8 [6; 14] |
10 [8; 14,5] |
13 [9,7; 17,2]* |
13 [9; 17]* |
Qср (мл/сек) |
4 [2,5; 5,5] |
5 [3; 6,5]* |
6 [4; 8]* |
5 [4; 7,5]* |
Объем простаты (см3) |
62,4 [49,8; 87] |
55,7 [45;79,8] P = 0,22 |
60,3 [46,8; 83,9] P = 0,6 |
56,7 [46,4; 74,9] P = 0,08 |
Объем ОМ (мл) |
50 [34,5; 100] |
30 [10; 65]* |
35 [0; 100]* |
30 [15; 70]* |
Общий ПСА (нг/мл) |
9,5 [7,2; 10,5] |
7,3 [5,1; 10,3]* |
5,1 [2; 7,6]*# |
5,3 [3,1; 7,5]* |
ПСА свободный (нг/мл) |
1,42 [0,8; 2,14] |
1,17 [0,61; 1,48] |
0,8 [0,45; 1,4]* |
0,7 [0,4; 0,85]* |
ПСАсв/ПСАобщ, % |
17,8 [8,9; 22,9] |
8 [7,7; 11,4] |
19,7 [14,3;24,4] # |
13,6 [9,8; 17,4] |
Плотность ПСА (нг/мл/см3) |
0,132 [0,096; 0,245] |
0,156 [0,084; 0,211] |
0,082 [0,037; 0,127]*# |
0,079 [0,055; 0,130]*# |
Примечание. * – показатели имеют достоверные различия со значениями группы сравнения до лечения (р < 0,05), # – показатели имеют достоверные различия со значениями 1-ой группы (р < 0,05).
Таблица 3
Распределение гистологических групп после различных курсов лечения дутастеридом
Гистологическая форма |
Группа сравнения (до лечения) |
1-я группа |
2-я группа |
3-я группа |
АП |
46 % |
31 % |
38 % |
42 % |
АП+ПИННС |
25 % |
24 % |
32 % |
32 % |
АП+ПИНВС |
29 % |
37 % |
21 % |
18 % |
РП |
0 % |
8 % |
9 % |
8 % |
Таблица 4
Показатели маркеров иммуногистохимии после различных курсов лечения дутастеридом
Маркеры |
Группа сравнения (до лечения) |
1-я группа |
2-я группа |
3-я группа |
PCNA, Hs, ед |
85 [40,5; 97] |
54 [8; 78] |
82 [47,5; 136,5] |
33 [15,5; 110]* |
Andr, Hs, ед |
65 [5; 73] |
89 [45;105] |
82 [53,75; 92,5] |
47 [22,5; 89,75] |
PSMA, выраженность |
2 [1; 2,25] |
2 [1; 2] |
2 [1; 2] |
1,5 [1; 2] |
P53, Hs, ед |
77 [52,5; 87,5] |
20 [15; 30]* |
59 [5; 70,75] |
47 [32; 71,25]* |
Ki-67, Hs, ед |
18,5 [15,5; 27,8] |
17,5 [15; 26] |
16,8 [13.5; 25,7] |
3 [1,5; 6]* |
Примечание. * – показатели имеют достоверные различия со значениями группы сравнения до лечения (р < 0,05).
Обращало на себя внимание, что уровень выявляемости РП, на фоне лечения дутастеридом, за весь период оставался на одном уровне независимо от сроков повторного оперативного вмешательства и составил 8-9 %, тогда как по ряду литературных данных выявляемость РП при ребиопсии достигает 29 % [7]. Причем в независимости от длительности применения препарата, в большинстве случаев была диагностирован высоко- и умереннодифференцированная аденокарцинома, и только в одном случае в третьей группе низкодифференцированная форма.
При анализе показателей иммуногистохимического исследования было установлено, что по сравнению с группой больных до начала курса лечения дутастеридом изменения пролиферативной активности (РСNA, Ki-67) наступают уже через один месяц, что вероятно обусловлено уменьшением воспалительной реакция в процессе лечения, хотя следует отметить, что снижение экспрессии маркера Ki-67 было минимальным (табл. 4). При длительном лечении отмечена наилучшая динамика показателей, как маркеров пролиферации, так и регуляторов клеточного цикла. Количество экспрессирующих клеток PCNA уменьшилось в 2,5 раза, а Ki-67 в 6 раз, что свидетельствует об угнетении пролиферативных процессов. Обращает на себя внимание увеличение количества рецепторов к андрогенам в первой и второй группах по сравнению с группой больных до лечения. Это мы расценили как процесс компенсаторный в условиях первого месяца приема препарата, приводящего к медикаментозному снижению уровня андрогенов. При лечении пациентов более 6 месяцев количество рецепторов к андрогенам в биопсийном материале уменьшилось в 1,4 раза. Статистически достоверное снижение количества экспрессирующих клеток маркер Р53 было достигнуто уже в группе с длительность приема дутастерида 1-2 месяца, что возможно обусловлено уменьшением воспалительной реакции. В подтверждение этому отмечается увеличение экспрессии Р53 во второй группе по сравнению с первой, хотя уровень экспрессии остается ниже, чем в группе сравнения. При более длительном лечении уровень экспрессии Р53 вновь снизился в 1,6 раза, что свидетельствует нормализации показателей клеточного цикла и снижении мутагенной активности клеток, что также подтверждается и уменьшением процессов дисплазии эпителия в данной группе пациентов. Интенсивность экспрессии РSМА в первых двух группах практически не изменилась – 2 балла, как в группе сравнения, так и в группе пациентов, получающих дутастерид. Качественные изменения в экспрессии данного маркера были отмечены, только при длительном лечении (табл. 4).
Заключение
Таким образом, по результатам клинико-лабораторных и морфологических данных, включающих иммуногистохимическое исследование, дутастерид предотвращает процесс малигнизации, угнетая пролиферативную активность эпителиальных клеток и уменьшая количество диспластических и метапластических процессов.
На иммуногистохимическом уровне перестройка в ткани простаты начинается уже через месяц после начала лечения, причем изменения имеют разноплановый характер. Так отмечается умеренное снижение пролиферативной активности эпителия, а также выраженное снижение экспрессии маркера апаптоза. Противоположная картина отмечается в экспрессии рецепторов андрогенов.
Стабильные признаки клинического и морфологического патоморфоза наблюдается после 6 месяцев и до 12 месяцев приема дутастерида.
Библиографическая ссылка
Ломакин Д.В., Попков В.М., Маслякова Г.Н. МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ЛЕЧЕБНОГО ПАТОМОРФОЗА АДЕНОМЫ ПРОСТАТЫ ПОД ВЛИЯНИЕМ БИВАЛЕНТНОГО ИНГИБИТОРА 5α-РЕДУКТАЗЫ // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. – 2015. – № 10-1. – С. 92-96;URL: https://applied-research.ru/ru/article/view?id=7389 (дата обращения: 06.12.2024).