Научный журнал
Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований
ISSN 1996-3955
ИФ РИНЦ = 0,564

МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ЛЕЧЕБНОГО ПАТОМОРФОЗА АДЕНОМЫ ПРОСТАТЫ ПОД ВЛИЯНИЕМ БИВАЛЕНТНОГО ИНГИБИТОРА 5α-РЕДУКТАЗЫ

Ломакин Д.В. 1 Попков В.М. 1 Маслякова Г.Н. 1
1 ГБОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского» Минздрава России
Начиная с 90-х годов прошлого столетия, в общепринятые стандарты лечения аденомы простаты (АП) стала внедряться медикаментозная терапия, включающая в себя применение двух основных групп: ингибиторов 5α-редуктазы и α-адреноблокаторов. Целью исследования явилось изучение лечебного патоморфоза АП, под влиянием бивалентного ингибитора 5α-редуктазы, различными по длительности курсами. Общая положительная динамика была отмечена уже через 1-2 месяца после начала лечения. Однако лучшие показатели получены при более длительном применении дутастерида (6-12 месяцев). При гистологическом исследование установлено уменьшение количества диагностированных случаев АП в сочетании с простатической интраэпителиальной неоплазией (ПИН) после проведенной терапии, а также снижение градации ПИН: переход ПИН высокой степени в ПИН низкой степени. По данным иммуногистохимии отмечено умеренное снижение пролиферативной активности эпителия и выраженное снижение экспрессии маркера апаптоза, при незначительном нарастании экспрессии рецепторов андрогенов. Стабилизация клинического и морфологического патоморфоза при АП на фоне лечения дутастерида наблюдалось в сроки от 6 до 12 месяцев.
аденома простаты
дутастерид
морфология простаты
простатитическая интраэпителиальная неоплазия (ПИН)
иммуногистохимия
Волков А.А., Воронова О.В., Петричко М.И., Будник Н.В., Духин А.Р. Морфологические изменения в простате под влиянием терапии дутастеридом //Фундаментальные исследования. – 2012. – № 12. – С. 36–39.
Волков А.А, Петричко М.И., Будник Н.В., Духин Н.В., Болоцков А.С. Клиническая эффективность комбинированной консервативной терапии у больных с АП – 3 месяца наблюдения. // Современные проблемы науки и образования. – Пенза, 2012. – № 6. – С. 167.
American Urological Association Guideline 2010: Management of Benign Prostatic Hyperplasia (BPH) / Kevin T., McVary K.T., Claus G. Roehrborn C.G.
Kirby R., Lepor H. Evaluation and nonsurgical management of benign prostatic hyperplasia // Wein A.J., Kavoussi L.R., Novick A.C., editors. Campbell-Walsh Urology. – 9th ed. – New York: Elsevier, – 2007. – Р. 2766–2782.
Lepor H. Medical Treatment of Benign Prostatic Hyperplasia Rev. // Urol. – 2011. – № 13 (1). – Р. 20–33.
Matthew A. Collins, MD; Chief Editor: Edward David Kim, MD, FACS. Transurethral Resection of the Prostate. – 2011. – URL: http://emedicine.medscape.com/article/449781-overview.
Roehl K.A., Antenor J.A., Catalona W.J. // J. Urol. Jun., – 2002. – Vol. 167, – № 6. – P. 2435–2439.
European Association of Urology. 2006 Guidelines on Benign Prostatic Hyperplasia / J. de la Rosette, G. Alivizatos, S. Madersbacher, C. Rioja Sanz, J. Nordling, M. Emberton, S. Gravas, M.C. Michel, M. Oelke.

Начиная с 90-х годов прошлого столетия, в общепринятые стандарты лечения аденомы простаты (АП) стала внедряться медикаментозная терапия [5], хотя на протяжении длительного времени она считалась хирургической патологией. В последние годы отмечена выраженная тенденция к снижению удельного веса оперативных методов лечения по поводу АП [3,6,8], так как урологи стали критически рассматривать оправданность риска оперативных вмешательств, особенно у пациентов со средним и низким уровнем выраженности синдрома нижних мочевых путей [5]. Эффективность медикаментозной терапии за последние два десятилетия подтверждена многочисленными исследованиями и включает в себя применение только препаратов двух групп: ингибиторов 5α-редуктазы и α-адреноблокаторов. Препараты данных групп утверждены FDA для лечения АП [4]. Медикаментозная терапия позволяет восстановить хорошее качество мочеиспускания, стойкого улучшения качества жизни пациента и предотвратить прогрессию заболевания [2].

В связи с этим становится актуальным вопрос о лекарственном патоморфозе АП под влиянием проводимой терапии и морфологическом субстрате положительной клинической симптоматики.

Цель исследования: выявить морфологический субстрат положительного патоморфоза АП, под влиянием бивалентного ингибитора 5α-редуктазы, различными по длительности курсами.

Материал и методы исследования

В исследование было включено 136 пациентов с подтвержденным морфологически клиническим диагнозом АП, которые наблюдались в клинике урологии клинической больницы им. С.Р. Миротворцева Саратовского государственного медицинского университета. Всем пациентам данной группы проводилась консервативная терапия бивалентным ингибитором 5a-редуктазы – дутастеридом длительностью от 1 до 12 месяцев.

Общая группа больных (n = 136) после проведенных курсов лечения была подразделена на три группы: первая – пациенты с АП, принимавшие дутастерид на протяжении 1-2-х месяцев (n = 51); вторая – пациенты, принимавшие дутастерид от 3 до 5 месяцев (n = 47); третья – пациенты, принимавшие дутастерид 6-12 месяцев – (n = 38). При сравнительной оценке групп учитывались клинические, инструментальные, лабораторные и морфологические данные. Материал анализировался по следующим показателям: возраст пациента, качество жизни на основании опросника IPSS и QoL, ТРУЗИ простаты и семенных пузырьков с определением размеров железы в динамике и количества остаточной мочи до и после консервативного лечения, урофлоуметрического контроля, исследования уровня ПСА в динамике. Морфологические исследования проводились на материале, полученном от пациентов при помощи полифокальной биопсии простаты под трансректальным ультразвуковым контролем (по показаниям) и операционного материала полученного до и после консервативного лечения. Парафиновые срезы окрашивались гематоксилином и эозином.

Для иммуногистохимического исследования были использованы коммерческие моноклональные антитела фирмы Dako, различные по функциональной значимости: маркер пролиферации Ki 67, маркер пролиферирующего клеточного ядра – маркирующий ядра в G – и S фазы митоза (PCNA), супрессор опухолевого роста, предотвращает вступление клетки с поврежденной ДНК в синтетическую фазу цикла, индуцируя апоптоз, коррелирует с увеличением выживаемости (P53), маркер гормональной активности (AR) и простатспецифический мембранный антиген (PSMA). Результаты иммуногистохимического исследования (Ki 67, PCNA, P53, AR– ядерная экспрессия) оценивались полуколичественнм методом при помощи гистосчета по формуле

Нs = ∑Р×I,

I – интенсивность окрашивания: Р – процент окрашенных клеток.

При реакции с PSMA использовалась только качественная оценка. Морфометрический анализ проводили с помощью системы компьютерного анализа микроскопических изображений «Микровизор».

Статистически при представлении количественных данных указывались медиана и интерквартильный размах (25-й и 75-й процентили) в формате: Ме [25-й процентиль; 75-й процентиль]. Последующий математический анализ результатов производили с использованием непараметрических методов. При сравнении двух независимых групп по одному признаку вычисляли u-критерий Манна-Уитни. При статистических анализах, различия считались достоверными при значении р < 0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

Возраст пациентов во всех группах был сопоставим и составил 68 [61; 73] лет, 67 [63; 73] лет и 69 [63; 73] лет соответственно. Клинически, субъективное улучшение отмечено во всех группах, причем через 1-2 месяца, положительная динамика отмечалась всего у 39 % пациентов. Тогда как уже через 3-5 месяцев субъективное улучшение качества жизни отметил 81 % пациентов. При более длительной терапии от 6 до 12 месяцев положительный эффект отметило примерно такое же количество больных – 80 %.

С целью оценки жалоб и симптомов у пациентов в динамике, повторно использовались системы суммарной оценки симптомов в баллах – IPSS и шкалы оценки качества жизни – QoL. При анализе данных IPSS через 6-12 месяцев лечения был в пределах от 11 до 23 и составлял 17 [15; 20,5] баллов, что на 23 % выше общей группы до лечения. QoL был в пределах от 2 до 4, медиана составила 3 [3; 3,5] балла, что на 25 % ниже данного показателя в общей группе до лечения. При сравнительной оценке уровень снижения баллов шкалам IPSS и QoL на фоне проводимой консервативной терапии в сроки 6–12 месяцев, значительно превышал показатели в первой группе, и был сопоставим с показателями из второй группы, что указывает на пик клинической эффективности в сроки 3–5 месяцев от начала приема препарата с последующей ее стабилизацией (табл. 1).

Таблица 1

Показатели инструментальных методов исследования в различные сроки лечения

Показатели

Группа сравнения (до лечения)

1-я группа

2-я группа

3-я группа

IPSS, баллы

22 [20; 23]

10 [8; 14,5]

18 [16; 19]*#

17 [15; 20,5]*

QoL, баллы

4 [4; 5]

5 [3; 6,5]*

3 [3; 4]*#

3 [3; 3,5]*#

Примечание. * – показатели имеют достоверные различия со значениями группы сравнения до лечения (р < 0,05), # – показатели имеют достоверные различия со значениями 1-ой группы (р < 0,05).

При инструментально-лабораторном контроле отмечена общая положительная тенденция. Причем статистически достоверные различия по некоторым показателям были отмечены уже через 1-2 месяца от начала лечения. Однако более значимые результаты нами были получены во второй группе. В третьей группе (при более длительном применении дутастерида – 6-12 месяцев) также отмечалась некоторая положительная динамика, однако, существенных различий по сравнению со второй группой нами получено не было (табл. 2). Следует отметить, что в отдельных случаях отмечалось существенное уменьшение объема простаты. Кроме того, при анализе ПСА во второй и третьей группах мы получили достоверные различия не только с группой сравнения, но и с первой группой.

Анализ биопсийного материала 136 больных в группе до лечения позволил установить, что наиболее часто признаки пролиферации и гиперплазии выявлялись со стороны железистого компонента, что позволило в 48 % случаев поставить диагноз простой железистой формы. В 45,6 % случаев был диагностирован железисто-фиброзный вариант, и только в 6,4 % случаев встречался стромальный вариант АП. После лечения отмечается постепенное уменьшение количества пациентов с железистой формой и увеличение со смешанной, что свидетельствует о влиянии дутастерида в большей степени на железистый компонент ПЖ. Так количество пациентов с железистой формой с первой по третью группу составило 43 %, 42 %, 43 % соответственно, а со смешенной формой 55 %, 58 % и 57 %.

В литературе имеются сведения о том, что после проведения курса лечения дутастеридом отмечается значимое уменьшение количества желез в биоптатах простаты (в среднем на 35–38 % их площади), сдвиг железисто-стромального соотношения в сторону преобладания стромы. Доминирующим процессом является атрофия железистого эпителия и снижение его секреторной активности [1].

В 54 % случаев на фоне АП обнаруживались очаги ПИН, характеризующейся пролиферацией секреторного эпителия в просвете желез. Причем у 25 % пациентов была выявлена ПИННС и у 29 % пациентов – ПИНВС. Следует отметить, что при ПИНВС также наблюдали различные гистологические варианты строения.

В группах больных, прошедших курс лечения дутастеридом ПИН выявлялся несколько чаще и составил 61 %, 53 %, 50 % в группах после лечения соответственно. Данную ситуацию мы связываем со способом получения гистологического материала, так до лечения диагноз выставлялся по материалу, полученному путем трансректальной биопсии простаты (ТРБП), а после лечения большей части пациентов проводилась трансуретральная резекция простаты (ТУРП). При сравнении гистологической картины после различных по продолжительности курсов лечения дутастеридом, отмечено постепенное уменьшение количества диагностированных случаев АП+ПИНВС с увеличением длительности приема препарата и увеличение количества пациентов с АП и с АП+ПИННС, вероятно за счет снижения градации ПИН, а также полное его исчезновение (табл. 3).

Таблица 2

Показатели инструментальных методов исследования в различные сроки лечения

Показатели

Группа сравнения (до лечения)

1-я группа

2-я группа

3-я группа

Qmax (мл/сек)

8 [6; 14]

10 [8; 14,5]

13 [9,7; 17,2]*

13 [9; 17]*

Qср (мл/сек)

4 [2,5; 5,5]

5 [3; 6,5]*

6 [4; 8]*

5 [4; 7,5]*

Объем простаты (см3)

62,4 [49,8; 87]

55,7 [45;79,8]

P = 0,22

60,3 [46,8; 83,9]

P = 0,6

56,7 [46,4; 74,9]

P = 0,08

Объем ОМ (мл)

50 [34,5; 100]

30 [10; 65]*

35 [0; 100]*

30 [15; 70]*

Общий ПСА (нг/мл)

9,5 [7,2; 10,5]

7,3 [5,1; 10,3]*

5,1 [2; 7,6]*#

5,3 [3,1; 7,5]*

ПСА свободный (нг/мл)

1,42 [0,8; 2,14]

1,17 [0,61; 1,48]

0,8 [0,45; 1,4]*

0,7 [0,4; 0,85]*

ПСАсв/ПСАобщ, %

17,8 [8,9; 22,9]

8 [7,7; 11,4]

19,7 [14,3;24,4] #

13,6 [9,8; 17,4]

Плотность ПСА (нг/мл/см3)

0,132

[0,096; 0,245]

0,156

[0,084; 0,211]

0,082

[0,037; 0,127]*#

0,079

[0,055; 0,130]*#

Примечание. * – показатели имеют достоверные различия со значениями группы сравнения до лечения (р < 0,05), # – показатели имеют достоверные различия со значениями 1-ой группы (р < 0,05).

Таблица 3

Распределение гистологических групп после различных курсов лечения дутастеридом

Гистологическая форма

Группа сравнения (до лечения)

1-я группа

2-я группа

3-я группа

АП

46 %

31 %

38 %

42 %

АП+ПИННС

25 %

24 %

32 %

32 %

АП+ПИНВС

29 %

37 %

21 %

18 %

РП

0 %

8 %

9 %

8 %

Таблица 4

Показатели маркеров иммуногистохимии после различных курсов лечения дутастеридом

Маркеры

Группа сравнения (до лечения)

1-я группа

2-я группа

3-я группа

PCNA, Hs, ед

85 [40,5; 97]

54 [8; 78]

82 [47,5; 136,5]

33 [15,5; 110]*

Andr, Hs, ед

65 [5; 73]

89 [45;105]

82 [53,75; 92,5]

47 [22,5; 89,75]

PSMA, выраженность

2 [1; 2,25]

2 [1; 2]

2 [1; 2]

1,5 [1; 2]

P53, Hs, ед

77 [52,5; 87,5]

20 [15; 30]*

59 [5; 70,75]

47 [32; 71,25]*

Ki-67, Hs, ед

18,5 [15,5; 27,8]

17,5 [15; 26]

16,8 [13.5; 25,7]

3 [1,5; 6]*

Примечание. * – показатели имеют достоверные различия со значениями группы сравнения до лечения (р < 0,05).

Обращало на себя внимание, что уровень выявляемости РП, на фоне лечения дутастеридом, за весь период оставался на одном уровне независимо от сроков повторного оперативного вмешательства и составил 8-9 %, тогда как по ряду литературных данных выявляемость РП при ребиопсии достигает 29 % [7]. Причем в независимости от длительности применения препарата, в большинстве случаев была диагностирован высоко- и умереннодифференцированная аденокарцинома, и только в одном случае в третьей группе низкодифференцированная форма.

При анализе показателей иммуногистохимического исследования было установлено, что по сравнению с группой больных до начала курса лечения дутастеридом изменения пролиферативной активности (РСNA, Ki-67) наступают уже через один месяц, что вероятно обусловлено уменьшением воспалительной реакция в процессе лечения, хотя следует отметить, что снижение экспрессии маркера Ki-67 было минимальным (табл. 4). При длительном лечении отмечена наилучшая динамика показателей, как маркеров пролиферации, так и регуляторов клеточного цикла. Количество экспрессирующих клеток PCNA уменьшилось в 2,5 раза, а Ki-67 в 6 раз, что свидетельствует об угнетении пролиферативных процессов. Обращает на себя внимание увеличение количества рецепторов к андрогенам в первой и второй группах по сравнению с группой больных до лечения. Это мы расценили как процесс компенсаторный в условиях первого месяца приема препарата, приводящего к медикаментозному снижению уровня андрогенов. При лечении пациентов более 6 месяцев количество рецепторов к андрогенам в биопсийном материале уменьшилось в 1,4 раза. Статистически достоверное снижение количества экспрессирующих клеток маркер Р53 было достигнуто уже в группе с длительность приема дутастерида 1-2 месяца, что возможно обусловлено уменьшением воспалительной реакции. В подтверждение этому отмечается увеличение экспрессии Р53 во второй группе по сравнению с первой, хотя уровень экспрессии остается ниже, чем в группе сравнения. При более длительном лечении уровень экспрессии Р53 вновь снизился в 1,6 раза, что свидетельствует нормализации показателей клеточного цикла и снижении мутагенной активности клеток, что также подтверждается и уменьшением процессов дисплазии эпителия в данной группе пациентов. Интенсивность экспрессии РSМА в первых двух группах практически не изменилась – 2 балла, как в группе сравнения, так и в группе пациентов, получающих дутастерид. Качественные изменения в экспрессии данного маркера были отмечены, только при длительном лечении (табл. 4).

Заключение

Таким образом, по результатам клинико-лабораторных и морфологических данных, включающих иммуногистохимическое исследование, дутастерид предотвращает процесс малигнизации, угнетая пролиферативную активность эпителиальных клеток и уменьшая количество диспластических и метапластических процессов.

На иммуногистохимическом уровне перестройка в ткани простаты начинается уже через месяц после начала лечения, причем изменения имеют разноплановый характер. Так отмечается умеренное снижение пролиферативной активности эпителия, а также выраженное снижение экспрессии маркера апаптоза. Противоположная картина отмечается в экспрессии рецепторов андрогенов.

Стабильные признаки клинического и морфологического патоморфоза наблюдается после 6 месяцев и до 12 месяцев приема дутастерида.


Библиографическая ссылка

Ломакин Д.В., Попков В.М., Маслякова Г.Н. МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ЛЕЧЕБНОГО ПАТОМОРФОЗА АДЕНОМЫ ПРОСТАТЫ ПОД ВЛИЯНИЕМ БИВАЛЕНТНОГО ИНГИБИТОРА 5α-РЕДУКТАЗЫ // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. – 2015. – № 10-1. – С. 92-96;
URL: https://applied-research.ru/ru/article/view?id=7389 (дата обращения: 03.07.2022).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.074