Научный журнал
Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований

ISSN 1996-3955
ИФ РИНЦ = 0,580

ПРОТИВООПУХОЛЕВАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЛУЧЕВОГО ЛЕЧЕНИЯ РАКА СЛИЗИСТОЙ ПОЛОСТИ РТА (РСПР), С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ СОНОДИНАМИЧЕСКОЙ ЛОКАЛЬНОЙ ХИМИОТЕРАПИИ

Розенко Л.Я. 1 Гусарева М.А. 1 Франциянц Е.М. 1 Комарова Е.А. 1 Крохмаль Ю.Н. 1 Донская А.К. 1 Павлятенко И.В. 1 Солнцева А.А. 1 Кошелева Н.Г. 1 Карнаухова Е.А. 1
1 ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Для улучшения результатов лучевого лечения первично незектабельного рака слизистой полости рта стадии процесса Т2-4N0-2M0, использовалась локальная сонодинамическая химиотерапия. У 31 пациента основной группы в середине интервала между фракциями разовой дозы 1,2 + 1,2 Гр наружного облучения на первичный очаг опухоли подводилось через день 5 мг сухого платидиама при воздействии среднечастотного УЗВ. (частота 0,88 МГц, I = 0,4-1,0 Вm/см2, время экспозиции 5-10 мин). Контролируемая морфологически регрессия первичного очага опухоли уже после 40 изоГр составила 87,1 против 46,7 % (р < 0,05) по сравнению с контролем (30 больных), которым проводилось только аналогичное облучение. Резектабельность больных основной группы после этого этапа лечения оказалась в 1,9 раз выше, чем в контроле – 45,2 против 23,3 %- (р < 0,05).
рак слизистой полости рта
лучевая терапия
сонодинамическая локальная химиотерапия
1. Андронова Н.В., Трещалина Е.М., Долгушин Б.И., Михайлова Л.М., Кульбачевская Н.Ю., Коняева О.И., Герасимова Г.К., Хорошева Е.В., Сингин А.С., Зимакова Н.И., Зимакова А.П., Николаев А.Л., Гопин А.В., Божевольнов В.Е., Калия О.Л., Ворожцов Г.Н. Концепция использования в онкологии ультразвукового воздействия средней интенсивности в сочетании с химиотерапией // Медицинская физика. – 2010. – № 3. – С. 12–17.
2. Ганиев А.А. Аутоплазмохимиотерапия в комплексном лечении местно-распространенного рака языка и дна полости рта: Автореф. дис. … канд. мед. наук – Ростов-на-Дону, 2011. – 22 с.
3. Гинзбург Г.А., Гинзбург А.Г., Бузов Д.А., Герасимова Л.Д. Рак слизистой оболочки полости рта – две стороны одной проблемы // Сибирский онкологический журнал. – 2010. – № 3(39). – С. 61.
4. Давыдов М.И., Аксель Е.М. // Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. – 2009. – Т. 20, № 3. – С. 52–90.
5. Исламова Е.Ф. Способ хирургического лечения местно-распространенных форм рака слизистой оболочки дна полости рта и языка: Дис. … канд. мед. наук – Ростов-на Дону. – 2001. – С. 125.
6. Кропотов М.Н., Епихин А.В. Хирургические аспекты лечения рака ротоглотки // Опухоли головы и шеи. – 2011. – № 2. – С. 5–30.
7. Патент России № 2488412, 27.07.2013. Кит О.И., Джабаров Ф.Р., Франциянц Е.М., Розенко Л.Я., Максимов А.Ю., Крохмаль Ю.Н. «Способ лечения рака языка» // Патент России № 2488412. Бюл. № 21от 27.07.2013 г.
8. Хамитова Г.В., Хуснутдинов Ш.М., Леонтьева О.С. Морфологические изменения в опухоли после ультрасоновоздействия // Креативная хирургия и онкология. – 2010. – № 4. – С. 23–25.
9. Яковлева Л.П., Кропотов М.А., Матякин Е.Г., Удинцов Д.Б., Жарков О.А., Доброхотова В.З., Мудунов А.М., Зимина Н.А., Бржезовский В.Ж., Романов И.С., Павловская А.И. Анализ прогностических факторов и выбор тактики лечения при раке слизистой оболочки полости рта // Сибирский онкологический журнал.. – 2010. – № 3(39). – С. 83–85.
10. Сhen A.Y. et al. Changes in treatment of advanced oropharyngeal cancer, 1985–2001 // Laryngoscope. – 2007; 117: 16–21.

В структуре онкологической заболеваемости России рак слизистой полости рта составляет 1,5 % от всех опухолей человека [2]. Во всем мире и в России отмечается рост заболеваемости при этой патологии. Несмотря на визуальность локализации почти у 70 % больных первично регистрируется III-IV стадия распространенности процесса с обширным поражением первичного очага и регионарных лимфоузлов [4]. Применение хирургического лечения в самостоятельном плане целесообразно лишь при незначительной распространенности опухолевого процесса [5, 9].

Основным методом лечения первично нерезектабельного РСПР является дистанционная гамматерапия (ДГТ) и полихимиотерапия. Однако, несмотря на все технические совершенствования, результаты лечения оказываются малоутешительны [3, 6, 10].

Среди дополнительно используемых нетрадиционных методов лечения перспективной представляется сонодинамическая терапия (СДТ), используемая в качестве радиомодифицирующего агента [8]. Установлено, что ультразвуковое воздействие (УЗВ) позволяет усилить повреждающее действие на опухоль и контроль над метастазированием, увеличить биодоступ лечебных препаратов к опухоли, в том числе к клеткам с множественной лекарственной устойчивостью [1].

На сегодняшний день возможности использования УЗ воздействия при химиолучевой терапии РСПР практически не изучены, что и определило цель нашего исследования.

Материалы и метолы исследования

Клинический материал, включающий 61 больного местно-распро-страненным РСПР Т2-4N0-2M0, разделен по вариантам лечения на основную группу – 31 человек, и контрольную – 30 больных. Группы сопоставимы по основным клиническим параметрам. Средний возраст больных -50,6 ± 3,9 лет Изолированное поражение тканей языка, переход процесса с языка на дно полости рта, очаги поражения в ретромолярной области и рак дна полости рта были установлено соответственно у 32,3; 19,4; 23,3 и 19,4 % больных основной группы и соответственно в 30; 13,3 ; 25,8 и 26,7 % случаях в контрольной. Единичные случаи локализации на слизистой щеки и твердого неба, выявлены в обеих группах пациентов.

Со стадией Т3-4N0M0 в основной группе было 58,1 % больных, в контрольной – 60,0 %; соответственно с Т2--4N1M0 – 32,3 % и 26,7 %; с Т4N2M0 – 10,5 и 13,4 %. Морфологическое строение опухоли у 95,1 % больных обеих групп было верифицировано как плоскоклеточный рак различной степени дифференцировки Основным методом лечения для всех больных была методологически идентичная ДГТ на аппарате «Theratron» с традиционно расщепленным курсом. Для пациентов обеих групп за 7-10 дней перед каждым этапом расщепленного курса ДГТ проводилась стандартная ПХТ: таксотером и цисплатином. Разовая очаговая доза (РОД) в 2,4 Гр, подводилась двумя фракциями по 1,2 Гр с интервалом между ними 5 часов. Больным в контрольной группе проводилась только ДГТ. А 31 пациенту основной группы при ДГТ в середине интервала между отдельными фракциями РОД на первичный очаг опухоли через день осуществлялась локальная СД-химиотерапия с использованием среднечастотного УЗВ (частота 0,88 МГц, I = 0,4-1,0 Вm/см2, время экспозиции 5-10 мин). Использовался аппарат для УЗВ – УЗТ-1.03У (сертификат соответствия №РООС RU.ИМ 18.ВО1660, паспорт тАЗ.863.013 ПС). В качестве цитостатика применяли 5 мг сухого платидиама «ex tempore», смешанного с 0,25 см3 стоматологического солкосерил-геля [7]. На первичный очаг на 1 этапе подводилась суммарная очаговая доза (СОД) 40 изоГр). На шейные лимфоузлы ДГТ проводилась один раз в день РОД 2,4 Гр до СОД 42 ± 2 изоГр. Затем проводился плановый 3-недельный перерыв в ДГТ. Статистическую обработку полученных данных проводили с использованием пакета прикладных программ Statistica 6,0 (StatSoft, USA). Оценку значимости различий средних значений показателя осуществляли с использованием t-критерия Стьюдента для независимых выборок. Статистические гипотезы считали достоверными при уровне значимости р < 0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

Противоопухолевый эффект различных вариантов лечения больных РСПР с использованием критериев клинической эффективности, рекомендованных Комитетом экспертов ВОЗ (2002), оценивался после завершения запланированного перерыва расщепленного курса облучения, т.е. после подведения СОД на уровне 42 + 2 изоГр.

Оценку клинического эффекта на основании результатов клинико-инструментального обследования, дополненных в ряде случаев данными морфологического исследования, проводил, как правило, онколог-хирург отделения опухолей головы и шеи.

Данные о степени регресса первичного рака слизистой полости рта в зависимости от варианта лечения представлены в табл. 1.

Таблица 1

Противоопухолевый эффект лечения больных с РСПР после I этапа лечения, абс.ч. ( %)

Степень регрессии

Основная группа

n = 31

Контрольная группа

n = 30

Резорбция (полный регресс)

2 (6,4)*

0

Частичная регрессия ≥ 50 %

25 (80,6)*

14 (46,7)*

Стабилизация

от 25 до 50 %

3 (9,6)*

9 (30,0)*

менее 25 %

0

5 (16,6)

Прогрессирование

1 (3,2)

2 (6,7)

Общий эффект

27 (87,1) *

14 (46,7) *

Примечание. * – достоверно при р < 0,05 между сравниваемыми группами.

Из представленных в табл. 1 данных, обращает на себя внимание высокая эффективность разработанного варианта лечения больных в основной группе с использованием на этапах ДГТ сонодинамической химиотерапии платидиаимом. Стабилизацию опухолевого процесса с уменьшением размеров опухоли от 25 до 50 % мы не учитывали в оценке клинического противоопухолевого эффекта.

Так, контролируемый общий клинический эффект после первого этапа ДГТ был зарегистрирован у 27 из 31 (87,1 %) больных из основной группы и только у 14 из 30 (46,6 %) в группе контроля (р < 0,05). При этом только в основной группе была объективно зарегистрированная полная регрессия опухолевого поражения. Это были 2 из 31 (6,4 %) больных с Т3N1M0 стадией рака языка и ретромолярной зоны. У них отмечена полная регрессия первичного очага и одностороннего метастатического поражения лимфоузлов. Случаев полной регрессии опухоли у больных контрольной группы на этом этапе лечения не зарегистрировано.

Частичный регресс опухоли ≥ 50 % при осмотре перед вторым этапом лечения установлен в 2 раза чаще у пациентов основной группы. Таких случаев было 25 из 31 (80,6 %) в основной группе и 14 из 30 (46,7 %, р < 0,05) в контроле. После индукционного курса химиотерапии и СОД на уровне 40 Гр в контрольной группе противоопухолевый эффект определялся, в основном, частичной резорбцией опухоли ≥ 50 % у 14 (46,7 %) больных и стабилизацией с уменьшение опухоли менее чем на 50 % от исхода у 9 из 30 (30,0 %) пациентов.

На этом этапе лечения в контрольной группе было выявлено 2 (6,6 %) случая прогрессии заболевания, в основной группе у 1 (3,2 %) пациента, имевшего рак языка с переходом на дно полости рта Т4N2M0. У этого больного после перерыва было выявлено дальнейшее распространение процесса с тотальным поражением всего тела языка. В контрольной группе у одного больного раком дна полости рта с переходом на тело языка Т4N1M0 после перерыва было обнаружено распространение процесса в виде появления метастаза в заушные лимфоузлы. Еще у одного пациента контрольной группы, имевшего рак дна полости рта с вовлечением альвеолярного отростка (Т4N2M0), при обследовании после перерыва было выявлено распространение на ретромолярную зону с выраженным тризмом. Запланированный курс лечения для этих больных продолжался.

При анализе морфологических изменений установлено, что после 1-го этапа лечения в основной группе существенно в 1,9 раз, чем до лечения и в 1,6 раз против контроля увеличилась доля стромы опухоли. При этом индекс повреждения паренхимы в основной группе составил 56,3, а в контроле в 2,4 раза меньше – 23,9 (р < 0.05). Митотическая активность клеток в основной групп снизилась протии фоновых показателей и данных в контроле соответственно в 3,9 и 1,9 раз (4,9 + 1,4 % против 19,0 + 1,1 % и 9,5 + 1,3 % – р < 0.05). В контрольной группе после лечения пласты раковых клеток располагались отграничено в фиброзной ткани, создавая впечатление гнездного строения. На поверхности опухоли отмечались отложения фибриноидных масс, инфильтрированных сегментоядерными лейкоцитами, имелись колонии дрожжеподобных грибов рода Candida. В основной группе встречались участки грануляционной ткани, богатой тонкостенными кровеносными сосудами, имелись признаки хронического воспаления стромы. Определялся выраженный фиброз, наблюдались фокусы клеток, представленные «клетками – тенями», с выраженными дистрофическими изменениями ядра и цитоплазмы.

Морфоиммуногистохимическое исследование в группе контроля после лечения выявило преобладание как пролиферативной, так и апоптотической активности клеток опухоли. Так, установлено сохранение высокого индекса пролиферации Ki-67 до 60-75 % всех клеточных слоев опухоли, наряду с этим обнаруживался и высокий апоптотический индекс – 50-65 % клеток всех слоев опухоли. Исследование образцов опухоли в основной группе больных, напротив, показало отсутствие пролиферативной и апоптотической активности клеток плоскоклеточного РСПР. Клетки базального слоя плоского эпителия вокруг опухоли экспрессировали Ki-67, p53 в 10-15 % площади и не отличались от нормальных показателей. Уровень маркера Ki-67 и экспрессия мутагенного гена р 53 про сравнению с исходными данными в контрольной группе снизились лишь в 1,3 и в 1,5 раз соответственно, а в основной группе соответственно в 7,1 и 6,5 раз (р < 0,05).

Как было указано выше, все больные, вошедшие в наше исследование, были при первичном осмотре хирурга признаны нерезектабельными по степени распространенности опухолевого процесса либо из-за сопутствующей соматической патологии или же ввиду отказа больных от операции и, в силу этого, им было рекомендовано лучевое лечение.

После I этапа облучения, при явке больных на контрольный осмотр все пациенты обязательно повторно консультировались хирургом. Пациентам с выраженным клиническим эффектом – полная регрессия опухоли или частичная резорбция на уровне 60–80 %, по мнению хирурга-онколога, могло быть выполнено радикальное оперативное вмешательство, включающее иссечение первичного очага поражения и 2-стороннюю лимфаденоэктомию.

В табл. 2 представлены данные о частоте случаев резектабельности больных уже после I этапа облучения с СОД 40 Гр.

Таблица 2

Резектабельность больных РСПР после I этапа ДГТ, абс. ч. ( %)

Группа

Резектабельность

Прооперированы

после I этапа, 40,0 Гр

Отказ от операции

после I этапа, 40,0 Гр

абс. ч

%

абс. ч.

%

Основная

14 (45,2)*

9

29,0*

5

16,1

Контрольная

7 (23,3)*

2

6,6*

5

16,6

Примечание. * – достоверно при р < 0,05 между сравниваемыми группами.

Из данных табл. 2 видно, что резектабельность больных в основной группе уже после I этапа ДГТ, дополненной УЗ-ХТ оказалась существенно в 1,9 раз выше, чем в контрольной группе, где проводилась аналогичная ДГТ с тем же уровнем дозовой нагрузки. Так, в основной группе после этого этапа лечения процесс оказался резектабельным у 14 из 31 (45,2 %) и было прооперировано 9 человек. В контрольной группе возможность проведения оперативного пособия появилась у 7 из 30 (23,3 %, р < 0,05) и было прооперировано 2 пациента. Остальные больные – 5 из 14 в основной группе и 5 из 7 в контроле отказались от операции по разным причинам, в основном, из-за страха перед операцией и ее последствиями. При отказе больных от хирургического лечения лучевую терапию продолжали по ранее намеченным схемам лечения и с подведением на первичный очаг опухоли полной курсовой дозы на уровне 60–70 изоГр.

Выводы

Проведенный анализ противоопухолевой эффективности убедительно свидетельствует о выраженных преимуществах использования на этапах ДГТ дополнительного варианта введения химиопрепаратов с помощью ультразвукового воздействия.


Библиографическая ссылка

Розенко Л.Я., Гусарева М.А., Франциянц Е.М., Комарова Е.А., Крохмаль Ю.Н., Донская А.К., Павлятенко И.В., Солнцева А.А., Кошелева Н.Г., Карнаухова Е.А. ПРОТИВООПУХОЛЕВАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЛУЧЕВОГО ЛЕЧЕНИЯ РАКА СЛИЗИСТОЙ ПОЛОСТИ РТА (РСПР), С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ СОНОДИНАМИЧЕСКОЙ ЛОКАЛЬНОЙ ХИМИОТЕРАПИИ // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. – 2016. – № 4-5. – С. 929-931;
URL: https://applied-research.ru/ru/article/view?id=9106 (дата обращения: 24.06.2021).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.074